肝内瘀胆

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1、肝内胆汁淤积肝细胞内外胆红素的转运bilirubin胆汁转运机制血窦面胞膜 uNa+/K+ATP 酶维持膜两侧电化学梯度 uNa 无关转运蛋白 - 有机阴离子胆汁酸和胆红素 uNa 相关转运蛋白 - 甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸 毛细胆管面胞膜 u有机阴离子转运蛋白 - 胆红素-葡萄糖醛酸化合物u胆汁酸转运蛋白 u多重耐药蛋白 (MDR) I 有机阴离子 u多重耐药蛋白 (MDR) III 分泌磷脂胆红素的分类非结合胆红素 u血红蛋白形成的游离胆红素, 间接胆红素 u脂溶性, 与白蛋白配位结合在血循环中运输结合胆红素u胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素葡萄 糖醛酸脂, 约占胆红素总量的 75%。

2、其中胆红 素双醛糖酸脂占正常胆汁的 70%-80%；胆红 素单醛糖酸脂占 20%-30%蛋白非结合型胆红素 u未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素 胆汁转运机制肝细胞内胆汁酸转运 3-羟类固醇脱氢酶内质网膜微粒体 内质网和 Golgi 体毛细胆管周围肌动蛋白微丝收缩 远端小胆管细胞 分泌碳酸氢盐 主动交换吸收熊去氧胆酸 排泌功能l胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞 临床生化l应由胆汁排泄的物质排出受阻 l胆盐, 胆红素, 胆小管酶等在血液中积聚 形态学l肝细胞和胆管内胆汁积聚胆汁淤积 (Cholestasis) 定义Sherlock S, Dooley J. Diseases of the li

3、ver and Billary System. 9th Edit,1993肝细胞胆汁炎症, 药物 酒精, 胆酸 激素PSC, PFIC BRIC, ICP 囊性纤维化 PBC胆石 肿瘤PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积; BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积; ICP:妊娠肝内胆汁淤积;病理生理 胆汁淤积的病理生理作用体现在胆汁成分反 流到体循环、不能进入肠道排泄： 胆红素潴留混合性高胆红素血症、尿胆红 素阳性、大便白色 胆盐瘙痒、脂肪痢及低凝血酶原血症（脂 肪和维生素K吸收）、骨质疏松或骨软化（ 维生素D吸收障碍）、高脂血症（胆固醇和 磷脂在体内潴留及酯化障碍） 脂质不影响甘油三酯，但可生成

4、异常低密 度脂蛋白,即所谓脂蛋白X。 v临床和实验室诊断 提出了几个特别问题： 溶血？ 单纯的胆红素代谢紊乱(不常见)？ 肝细胞疾病(常见)？ 胆道阻塞(发生率居中)？v确诊有肝胆疾病： 慢性还是急性？ 原发、继发？ 病毒？ 酒精？ 药物引起的损伤？ 肝内胆淤积 肝外胆汁淤积？ 手术治疗？ 并发症？黄疸的诊断 肝外胆汁郁积 以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍 肝内胆汁郁积 参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞、 胆小管形态和功能完整性受到破坏 长期肝外胆汁郁积或梗阻未能解除胆汁郁积 的分类检测指标肝内胆汁淤积肝外阻塞病因肝炎、药物、胆管炎等结石、癌肿等黄疸与症状关系症状缓解黄疸出现黄疸加重、

5、症状也重肝脏轻中度肿大中重度肿大GPT、GOT升高升高不著ALP(AKP)升高不明显升高明显ALP同功酶ALP-增高ALP-增高GGT升高不明显升高明显5-NT升高不明显升高明显LP-X增高300mg总蛋白降低正常球蛋白升高正常血清铁升高正常或偏低凝血酶原时间Vitk不能纠正Vitk可以纠正B超肝内、外胆管不扩张肝内、外胆管扩张胆囊不大,可有肝、脾肿大胆囊可增大,可见结石或肿瘤皮质激素试验性治疗 强的松30mg/d7d血清胆红素降低 40%50%以上无反应表2 肝内、肝外阻塞性黄疸鉴别IHC 的机制 肝细胞膜 质膜脂类改变、膜流动性降低 膜转运系统障碍 Na+/K+ATP 酶（胆小管内胆流必需

6、的酶） /其 他载体抑制 微粒体羟化酶（受抑制）可催化生成溶解度 低的胆汁酸 细胞骨架破坏:微管, 微丝, 连接系统(运动功能) 胆道内胆汁成分重吸收增加质膜流动性取决于膜上磷脂/胆固醇之比, 及磷脂动态流动;磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度质膜流动性Na+/K+ATP 酶活性下降质膜流动性 Na+/K+ATP 酶活性膜电化学梯度改变胆汁酸等钠依赖性 同向转运系统障碍胆汁流速减缓 肝内胆汁郁积微管破坏微丝破坏连接系统受损肝细胞内 转运胆汁流速胆小管收 缩力胆管与血窦之间连通细胞骨架结构受损肝功生化指标特征胆汁淤积TBIL, DBIL均增高 DBIL/TBIL 60% TBA 增

7、高 ALP 及-GT 增高肝细胞损伤ALT 及 AST 均增高 AST ALTAST / ALP 5，肝细胞损伤为主 AST / ALP 171 mol/L ALT、 AST 增高幅度相对较小 ALT、 AST 峰值下降时, TBIL持续上 升 黄疸程度与症状分离 无肝性脑病 黄疸达高峰时, 消化道症状缓解 黄疸程度与 PT 分离 PTA 40%与重型肝炎的鉴别Vit K 依赖性凝血因子生成减少l严重消化道症状, 导致 Vit K 摄入不足 l长期瘀胆, 胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性 Vit K 吸收不良 Vit K 纠正试验予以确认l注射单剂维生素 K1 10 mg, 24 h后, PTA

8、上 升 30% 以上 l连续注射 3 d 后PTA恢复正常凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成, 需由维生素K参与, 通过细胞膜释放至细胞外 故当 Vit K缺乏时, 将影响依赖维生素K凝血因子的生成长期淤胆的潜在危害细胞变性坏死 潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死抑制肝细胞再生 局部炎症反应, 门脉及其周围纤维化 细胞免疫性损伤 调控 MHC-1 在肝细胞上的表达上调 潜在性肾小管损害作用 “黄疸肾”, 不同于肝肾综合症MHC-1: 主要组织相容性抗原复合体 IIHC 的常见病因病毒性肝炎淤胆型 急性/慢性淤胆型肝炎 纤维淤胆性肝炎 药物性/中毒性肝炎 酒精性肝炎/酒精性肝

9、病自身免疫性肝炎 妊娠期黄疸淤胆型肝炎 Cholestatic hepatitis以 IHC 为主要表现的病毒性肝炎又称 “毛细胆管型肝炎”可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期发生率约占病毒性肝炎的 3% 病程长, 恢复慢 一般病程 3-4 个月，个别可迁延半年以上淤胆型肝炎急性淤胆型HBV、 HAV、 HEV的发生率分别 占 36.5%、 2.7-4.59%、 0.19-20% 慢性淤胆型 慢性肝炎、肝硬化发生率约 32、 43 HBV 80-87、 HCV 6、 B+C 10.8-15纤维淤胆性肝炎 Fibrosing cholestatic hepatitis, FCH 定义：原指 HBV

10、 感染的 OLT 受者中的一种特殊的重型病毒性肝炎，具有独特的临床和肝脏病理组织学表现，后来发现可见于各 种原因引起的严重免疫状态，免疫抑制诱导暴发性肝衰竭 l 别名：纤维溶细胞性肝炎 fibrosing cyto1ytic hepatitis、脂肪病毒或纤维病毒性肝炎 Steatviral, Fibroviraln 病理：溶细胞性肝细胞坏死、缺乏明显肝内淤胆 ；内质网肿胀和肝细胞退行性变，包括脂肪变性和纤维化而无明显炎症改变u 特点：临床经过凶险、患者多于发病后数月甚至数周内因暴发性 肝衰竭而迅速死亡发生 FCH 的各种免疫抑制状态慢性 HBV 感染肾, 骨髓等肝外器官移植并进行免疫抑制治疗

11、后 患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者 终末期艾滋病患者 原无 HBV 感染在移植围手术期等过程中感染 HBV、并接受免疫 抑制治疗者 HCV 感染者在接受肝、 肾、心脏移植后或在围手术期新感染 HCV 者FCH 的发病和病程起病 OLT 术后 1 个月 - 数年内均可发生 多于 OLT 术后 4 - 23 个月出现通常初始伴有明显的临床症状 病程及预后 多在 3-4 个月内, 甚至 2-6 周内因肝功能衰 竭及相关严重并发症而死亡 临床治愈长期存活仅属个别报道 FCH 的临床表现初期 - 出现进行性黄疸伴肝脏肿大恶心、 乏力、黄疸和腹痛 黄疸可突然出现并进行性加重肝脏不同程度肿大, 可伴肝区

12、隐痛或胀痛 快速进展期 -迅速发生肝功能衰竭凝血功能严重障碍 低蛋白血症 ( 32 g/L)不同程度的肝性脑病、肝肾综合征、 继发感染 多在数周至数月内死亡FCH实验室检查 高胆红素血症：TBil 400 mol/L, DBil 水平相对较高 酶黄分离：ALT 和 AST 一般仅轻至中度升高 胆管酶增高：ALP 和-GT 显著升高, -GT 可高达-4300 U/L PT 显著延长：可至 50 秒以上, PTA 40% 病毒标志物：HBsAg、HBV DNA、Anti-HBc、HCV RNA 不同患者的标记物水平可以相差很大药物性肝病 Drug induced liver injury 在治疗

13、剂量药物应用过程中, 由于其毒性或过敏 反应所致的肝脏损害全球总发生率 3-9%，占急性或暴发性肝衰竭的 20% 药物导致肝损害的因素 药物对肝脏的毒性，机体对药物的反应 不可预测性代谢特异质 (metabolic idiosyncrasy)过敏特异体质 (hypersensitive idiosyncrasy)机制药物性肝病的诊断 v 用药史：任何一例肝病患者均必须询问发病前3个月 内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及 同时使用的其他药物。 v 肝病史：有无病毒性肝炎和其他原因肝病的证据； v 原发病是否有可能累及肝脏； v 药物过敏史或过敏性疾病史：除用药史外，发现任 何有关的过敏

14、反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊 断药肝是十分重要的 药物过敏反应所致的肝病诊断标准具或者可以确诊； 具或者可以拟诊在疾病早期进行肝活检 有助于鉴别病变类型、 了解损伤程度服药开始后14周，出现肝功能障碍； 首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等； 发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加； 药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性； 偶然再次用药时可再引起肝病。酒精诱导胆汁淤积的机制u 既往认为 肝细胞肿胀、肝内胆汁基团受压、胆小管通透性增加 u 近来研究发现 抑制肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性及改变质膜的组成和流动性， 从而影响跨膜离子梯度和电位差，导致肝细胞

15、Na+依赖性胆盐 摄取过程受损，进而破坏胆汁的正常分泌。 微管聚合减少、结构改变，微管蛋白与酒精的代谢产物乙 醛有很强的亲和力，两者一旦结合则使微管的组成和功能受损 。 酒精还可减少微管相关运动酶依赖性的胞内囊胞运动。通过抑 制微管的功能可显著减少实验大鼠胆汁中脂质含量，但胆汁酸 的分泌和胆汁流变化并不明显。 妊娠期黄疸病毒性肝炎 41 %妊娠 肝内胆汁淤积 21 % 妊娠剧吐 5 % 胆管梗阻 (胆石症) 6 %其他* 21 %妊娠急性脂肪肝 0.01 %“黄疸 in gravitate“*Drugs, AIH, PBC, PSC, Wilsons disease, Budd-Chiari-S., Dubin-Johnson-S. etc. Haemmerli. Acta Med Scand 1966;179 (Suppl.): 444妊娠高血压综合征 (前兆)子痫 6 % Help 综合征 0.5%妊娠肝内胆汁淤积症（ICP） 误区 孕期皮肤瘙痒仅是皮肤病 妊娠肝内胆汁淤积症对母儿无不良影响诊断标准 参照1992年Reyes 血清胆红素(BIL)轻中度升高。 妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，并排除内科疾病及皮肤病者 血清TBA升高,可超过正常值的100倍(正常值为20mol/L) 肝功能酶学试验显示ALT、AST