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1、第三章 化学结构和药物代谢（Chemical Structure and Metabolism)第一节 概述课本编写较好，主要突出药物结构和代谢过程中反应。药物代谢：在酶的作用下将药物转化成极性分子，再通 过人体的正常系统排出体外。药物代谢：既是药物在人体内发生的化学变化，也是人 体对自身的一种保护机能。无效或低效有效结构产物毒性产物药物药物代谢是新药研究的必须内容，预测代谢过程。药物代谢分为：第相反应（生物转化反应）官能团转化反应，药物在体内酶催化作用下，通过氧化、还原、水解、羟化反应，生成羟基、羧基、氨基、巯基等。代谢产生极性增加，反应活性增加，水溶性增加，易排泄。第相反应（生物转化反应）
2、官能团结合反应，相生物转化产物生成官能团与内源性物质结合生成水溶性物质排出体外，生成的产物如葡萄糖酸，硫酸盐，氨基酸等。催化剂：各种酶，如细胞色素转化酶P-450酶系，包括还原酶、氧化酶、水解酶。第二节 第相生物转化反应（官能团转化反应）Functionalization Reaction第相生物转化反应主要发生在药物官能团上或较活泼部位、位阻较小部位,常见反应类型有氧化反应、还原反应、水解反应等。1、氧化反应：1.1 C的氧化：1.1.1 苯环双键氧化反应 苯环上供电子取代使苯环氧化易进行；苯环取代基为给电子基团，生成对邻位酚，或吸电子间位酚。 空间阻碍小部位。几个带有苯环药物氧化代谢位置：
3、多环苯致癌机理：苯并芘1.1.2烯烃双键氧化：烃中双键活性比苯环大，易被氧化成反式二醇。 黄曲霉素B1致癌的分子机理。1.1.3 炔烃氧化：活性大，速度快。主要是末端炔烃氧化1.1.4 饱和C原子氧化普通饱和碳氧化（直链，环烃） 长链烃： 氧化：末端C氧化成:OH和COOH 1氧化: 末端倒数第二个碳氧化-OH 抗癫痫药：丙戊酸钠（Sodium Valproate)和SP2杂化碳原子相邻碳原子的氧化(活化碳原子)反应活性增强，容易生成羟基化合物。生成的羟化合物通常具有立体选择性，特别是对甾体化合物。 其他杂原子（O,S,N等）相连的碳原子的氧化比较特殊被氧化失去电子1.2.1 N-脱烷基化反应
4、本质：C-N断裂条件：胺的-碳原子上应该有C-H，转化成C-OH, N-C断裂。1.2 氮原子氧化反应脱烃基次序：小基团块，大基团慢；叔胺快，仲胺慢 。产物：极性增大，水溶性增强。1.2.2 N-氧化反应：主要是叔胺药物和含氮杂环：即N上没碳氢伯胺、仲胺中无a-碳上无氢原子（N原子上有H原子）芳香伯胺，无碳氢，生成N羟基胺芳香伯胺致癌机理 酰胺氧化生成N羟基胺酰胺也可被氧化成羟胺，而羟基酰胺具有很高反应活性，通常是强致癌物质。如尿烷和N-乙酰芴。1.3含氧药物氧化反应条件：碳原子上有氢醚键只一个发生脱烷基化反应。脱烷基化次序：链越长，分支链多，脱烷基化速度慢。主要氧化CO键上碳原子。反应通式：
5、1.4 含硫药物氧化脱烷基化反应：主要是硫醚类化合物氧化脱硫：主要是CS和 PS键硫醚氧化反应1.5 醇和醛氧化脱氢酶催化。如甲醇毒性：至目前，几乎没有醛类药物，但是，伯醇和伯胺体内代谢生成醛，一般有毒性，也不稳定，可进一步代谢为酸 。甲灭酸：非甾体抗炎药一个药物中有多个氧化部位，具体在何处进行，与药物立体构型、各官能团电子效应、药物药理作用、所处人体器官等各种因素有关。2. 还原反应在体内代谢，引入、NH2等极性基团。.羰基的还原 H-（主要是酮）如水合氯酰：l3C-CH(OH)2 Cl3C-CH2OH课本：美沙酮（P70，第二版P64）。.硝基还原：亚硝基、羟氨等2.3 偶氮还原：-N=N
6、- 主要是芳香偶氮3.其他反应.脱卤反应一部分卤代烃与谷胱甘肽和硫醚氨酸形成接合物代谢排除体外，主要包括氧化脱卤、还原脱卤。3.2 水解反应酯基水解影响因素：1）酶，脂肪酯水解酶，芳香酯水解酶。 2）酯的立体因素，空间阻碍大，难水解。第二节 第相生物转换（P71，P65）定义：轭合反应（结合反应）（Conjugation)在酶催化下，内源性极性小分子与药物分子或第相生物转化产物结合，使药物去活化以及水溶性代谢物有利于经尿、胆汁从体内排泄。内源性小分子：葡萄糖醛酸酯硫酸硫酸酯肽（酰胺）谷胱甘肽葡萄糖醛酸氨基酸谷胱甘肽结合反应（Conjugation)特点： 1、由多个被称为转移酶的酶家族催化；2
7、、酶具有的特性：药物和内源性小分子化合物在酶的两个临近位点结合，进一步使药物与内源性小分子形成结婚我。3、除了药物甲基化和乙酰化作用内源性小分子外，内源性小分子极性都较高。1、葡萄糖醛酸轭合：活泼中间体反应过程HO-：醚NH2- 胺-COOH 酯-SH 硫醚产生范围广：葡萄糖醛酸来源广；药物代谢后生成-OH，-NH2，-COOH多。葡萄糖醛酸代谢结合基团：2、硫酸酯轭合主要反应：1）-OH，酯化。主要是与酚羟基轭合，脂肪-OH， 易成C正离子。2）R-NH2 轭合成盐与葡萄糖醛酸轭合反应竞争！反应过程3、氨基酸轭合：主要内源氨基酸：H2NCH2COOH（甘氨酸）4 谷胱甘肽轭合（GSH) SH
8、亲核基团，发生多种反 应芳环的亲核取代 酰基化反应 Mecheal 加成 还原反应产物代谢谷胱甘肽 书P75：谷胱甘肽结合物最终过程先脱谷氨酸，再脱谷氨酸，最后脱甘氨酸，最后还有乙酰化反应。5 乙酰化轭合（P73）作用机理：乙酰辅酶A（CoASCOCH3）催化。主要是含有氨基药物代谢主要途径；产物降低极性和亲水性；一般作用是药物活性降低，药物解毒。6 甲基化反应（P73）作用：代谢物极性和水溶性降低，生成季铵盐是个例外。可降低药物活性。主要反应类型：OH甲基化反应杂环N原子上甲基化较多N原子甲基化II相生物转换反应生理活性意义：乙酰氨基酚代谢中毒机理，课本P76。II相生物转换反应总结：药物化
9、学课程论文要求：1 、形式：两个同学一组，最好男女生合作；2、论文格式：按照合肥工业大学学报格式要求。题目：一定要与内容相一致；作者、单位：标准要求；论文摘要：是对论文最关键内容进行总结；关键词：可以在文献检索中用关键词查阅文献；英文摘要：绝对不允许使用翻译软件翻译。参考文献：合肥工业大学学报格式要求。3、论文内容： 综述性论文，可以为两方面内容，即某一类药物研究进展综述，如：戒毒药物的研究，新型抗精神病药的研究，抗癌药物紫杉醇化学合成进展； 2008年以来在世界上市的新药，如：新型抗前列腺癌药物Degarelix。 内容可以是已有文献中的，但是必须用自己的语言描述，绝对不能复制粘贴写论文。4
10、、综述性论文要求： 引言（可以不要标题） 主要内容总结。一定要仔细思考论文内容，分为各个条款论述。 结语：对论文内容进行简单总结；可以不要标题。喜树碱衍生物的研究进展.pdf5、新药介绍要求：一般按照药物简介：药物发展过程简述、专利状况、结构、化学名称、理化性质等； 药效学； 药理药代； 药物合成方法总结，除了反应方程式外，还必须有一种具体合成方法，包括合成路线、具体操作步骤。7、时间安排：十月二十日前交论文题目；十一月二十日前交论文题目； 十二月十日交论文打印稿；6、条理要清楚，语言要通顺。8、指导安排：每一组都有一名研究生对论文进行初审； 研究生初审合格后，交授课老师检查合格。9、每位同学必须课程论文合格，才能通过本课程学习。思考题名词解释：I 相生物转化， II 相生物转化，氧化，1氧化，1 举例说明药物各种还原反应类型；2 举例说明药物各种氧化代谢类型；3 II相生物转换反应各种机理。4根据药物代谢原理，说明芳香伯胺、二噁英和苯并芘致癌机理机理。
