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1、糖尿病联合用药 治疗达标河北省秦皇岛市卢龙县医院 王仁友 l 2型糖尿病日益成为一个全球性健康问题, 全球每年有300万人死于糖尿病,预计2025年糖 尿病患者将增加大约70,增加者主要来自中 国和印度这样发展中人口大国。根据Diabcare 亚洲地区调查,中国糖尿病患者中9697是 2型糖尿病。l 糖尿病最关键的危害是糖尿病慢性并发症, 由于2型糖尿病的患病情况越来越年轻化,因此 ,对慢性并发症的控制就更加重要。这些都敦 促我们有必要采取更有效的治疗策略,让更多 患者达到治疗目标,从而更好地防治糖尿病及 其并发症。l 过去人们一直认为遗传因素是糖尿病的主要原因， 但近年来，该病发病率明显增高
2、。 l 近年来国际上提出了受体学说，该学说认为，大部 分的糖尿病人的发病原因是人体对胰岛素的敏感性降 低，导致血液中的葡萄糖不能被人体充分利用所造成 的。实验室研究也证实，这类病人血液中的胰岛素含 量并不低，相反往往伴有高胰岛素血症的存在。l 随着我国人民生活水平的提高，人们的饮食结构 发生了很大变化，长期不合理的饮食，使体内的胰岛 素长期分泌较多，逐渐导致胰岛素耙细胞对胰岛素的 敏感性降低，从而产生了高血糖，糖尿病的发病率也 随之提高。l 多年来，在糖尿病的传统治疗中，多采用刺激胰 岛素分泌或强加外源性胰岛素的方法，并严格限制饮 食。l 令人鼓舞的是,UKPDS研究证实,强化血糖控 制可使新
3、诊断2型糖尿病患者所有相关终点事 件下降12,其中微血管并发症危险下降25, 心肌梗死及猝死危险也下降16。l 高血糖,即使是短暂的,也可引起严重并发 症。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的流行病 学分析证明,HbA1C水平每增加1个百分点,就会 使微血管或小血管并发症的危险性升高(37 ),任一糖尿病相关事件的终点上升21以及糖 尿病所致的死亡率增加21。肯定了血糖控制 对各种并发症预防的重要意义。以往我们常常 强调糖尿病患者应监测血糖,但却忽视了对 HbA1C的监测。 l(1) IDF全球指南的血糖控制建议l 2005年12月21日,来自全国内分泌和心血管 领域的20多名专家会聚北京,在
4、解放军总医院 潘长玉教授主持下,5位专家对2005年国际糖尿 病联盟(IDF)最新颁布的全球2型糖尿病治疗指 南进行了解读,与会专家就如何推广应用该指 南进行讨论并达成共识。2005年国际糖尿病联盟(IDF)首次发 表了治疗2型糖尿病的全球性指南。该指南主 要以近5年发表的循证医学证据为基础,充分考 虑了治疗方案的成本-效益比和不同国家的卫 生资源状况,因此是第一个适用于“全球”的 指南,值得我们在临床实践时参考。l 治疗达标的“金标准”:HbA1C7.5可以联合胰岛素治疗。这是2005 年国际糖尿病联盟(IDF)糖尿病治疗指南中胰岛素开始 使用的建议。胰岛素治疗的现实目标是,在没有不能接 受
5、的低血糖时,尽可能地降低HbA1c。l2型糖尿病患者开始应用胰岛素治疗时,可以选 择在继续应用口服药物的基础上加用胰岛素治 疗,或者停用口服药物采用胰岛素替代治疗。l如果选用胰岛素与口服药物联合治疗方案,则 在方案中最好包括有二甲双胍,因为二甲双胍 与胰岛素联合应用不仅能够减少胰岛素用量达 43,而且治疗后的体重增加明显少于单用胰 岛素治疗或胰岛素与磺脲类药物联合治疗。l 对血糖的控制应该兼顾空腹和餐后血糖,但是根据 DECODE研究的结果,餐后2小时血糖而非空腹血糖能够 预测糖尿病患者所有原因的死亡率。餐后高血糖本身 就是心血管疾病的标志物和真实的危险因素。l 高血糖可以通过山梨醇途径、氨基
6、己糖途径、蛋白 激酶C途径和晚期糖基化终末产物途径引起血管内皮细 胞损伤,导致心血管并发症的发生。l 因此,餐后血糖是糖尿病控制的关键点,与空腹血糖 相比,餐后高血糖是死亡率和心血管疾病更好的血糖预 测指标,当餐后血糖达标时心血管危险因素降低。l 基础和速效两种成分的预混双时相胰岛素能够为患者提供餐 时和基础的胰岛素水平,更符合生理的胰岛素分泌模式。文献报道 ,与预混的人胰岛素相比,预混的双时相胰岛素类似物能够更好地 控制餐后血糖,并且发生低血糖和夜间低血糖的危险性较低。与传 统的治疗方法(如口服降糖药物、中长效胰岛素皮下注射、预混人 胰岛素皮下注射)相比,预混的双时相胰岛素类似物注射控制餐后
7、 血糖的效果更好,能够更好地使HbA1c控制达标,并且不增加低血糖 的发生。故此五类药抗高血糖的机制各不相同，第一、五类系 通过促进胰岛素分泌；第五类用胰岛素本身来降低血糖 ；第二、三、四类通过其他机制来控制高血糖。 五类类不同机制的抗高血糖药药物均可联联合应应用如图图示： l(4)联合用药选择及应用l 新发2型糖尿病的治疗,新发2型糖尿病若血糖不是 很高，如空腹血糖在10mmol/L、餐后血糖在14mmol/L 以下，不伴明显心血管疾病（高血压、冠心病等）， 有一定胰岛素释放，且体重正常或偏肥胖者宜先进行 饮食控制和体育锻炼2-3个月。如空腹血糖仍7mmol/L ，餐后血糖10mmol/L或
8、HbA1c7.0者应考虑加用降血 糖药物。l 一、根据引起患者高血糖的主要缺陷选择用药，患 者糖代谢紊乱的主要因素是胰岛细胞分泌缺陷还是胰 岛素抵抗至关重要。如是前者，视严重程度，拟用磺 脲类格列奈类或噻唑烷二酮类；单纯餐后高血糖者亦 可用a葡萄糖苷酶抑制剂；偏肥胖且有一定胰岛素释放 者宜用二甲双胍；新发病例空腹血糖过高者，也可一 开始就用胰岛素。 l 二、如空腹血糖14mmol/L宜首先采用胰岛素治疗 ，以迅速解除高血糖的毒性状态，当空腹血糖降至 11mmol/L以下，自身胰岛素分泌有所恢复时(可测C肽 判断)仍可改为口l服降糖药。三、单药治疗需根据血糖测定结果，每2-4周调整 口服药物剂量
9、，可根据空腹、餐后血糖及HbA1C判断， 以期达到最大效应。如磺脲类，格列奈类胰岛素促泌 剂单独应用可使HbA1C降低1.5-2.0，二甲双胍、噻唑 烷二酮类及a葡萄糖苷酶抑制剂单独应用HbA1C下降的 速度和幅度可能略小，但这些药物以不同的机制保护b 细胞功能，使控制血糖的时间较长。l四、控制标准：l糖尿病心血管危险因素全面控制的内容及目标包括 :HbA1c1.0 mmol/L。 糖尿病控制目标中国糖尿病防治指南 -理想 良好 差 - - 血糖（空腹） 4.4-6.1 7.0 7.0（非空腹） 4.4-8.0 10.0 10.0 - HbA1c（%） 6.5 6.5- 7.5 7.5 - 血
10、压（mmHg） 130/80 130/80- 140/90140/90 - - TC胆固醇（mmol/L） 4.5 4.5 6.0 - HDL-C高密度脂蛋白 1.1 1.1-0.9 0.9 - LLDL-C低密度脂蛋白 2.6 2.6-3.30 3.30 - TG甘油三酯 1.5 1.5-2.2 2.2 - BMI体重质量指数 （男）25 27 27（ kg/m2） （女）24 26 - l 2型糖尿病患者开始可单药治疗也可用联合 治疗。如用单药治疗，剂量增大至最大剂量 80%左右，仍未能达标时应及早联合用23种口 服药物治疗。l 如效果仍不理想，可睡前加用小剂量中效 胰岛素。诊断时HbA1
11、C9,就应该立即开始联 合治疗或立即胰岛素治疗,如患者b细胞功能已 显著减退或肝肾功能损害者则仅能用胰岛素治 疗。 l1磺脲类与二甲双胍联用：这是应用最早、最常 用的方法，二甲双胍与磺脲类药物联合治疗,不仅可提 高疗效,延缓疾病的进展,而且还能减少不良反应的发 生。费用较低，无论先用二甲双胍或磺脲类效果不佳 时，联合应用另一类均血糖控制不佳的老年2型糖尿病 患者而言,早期加用噻唑烷二酮类联合治疗是一种有效 的治疗选择。l RESULT研究结果显示,与磺脲类单药剂量递增治疗 相比,在磺脲类药物的基础上加用罗格列酮联合治疗可 明显改善老年2型糖尿病患者的血糖控制,患者达标率 显著升高(50比22)
12、,从而延缓了疾病进展。与此同 时,并不增加低血糖事件的发生率。这就提示,对采用 磺脲类单药剂量递增治疗。磺脲类与双胍类仍是一线 口服降糖药,可供医师参考。 l2非磺脲类胰岛素促泌剂与增敏剂联合： l 增敏剂包括噻唑烷二酮类和二甲双胍与胰岛素促泌 剂合用，从作用机制上发挥各自优势，降糖效果上也 相应补充，如格列奈类可控制餐后高血糖，二甲双胍 使空腹血糖进一步下降。 3a葡萄糖苷酶抑制剂与其他药物联合：l a葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制有别于其他降糖药 物，既不促胰岛素分泌，又非直接针对胰岛素抵抗， 而是通过延缓碳水化合物的吸收而减轻餐后高血糖， 对各类其他药物均起互补作用，对以碳水化合物为主 要饮
13、食成分者（如中国人）效果较佳。 l4胰岛素与口服降糖药联合应用：l 在联用口服降糖药仍未能达标时，可加用胰岛素， 如睡前加用中效胰岛素。或以胰岛素取代某一药物， 如取代磺脲类，与二甲双胍联用。胰岛素与磺脲类联 用也无不可，如晚上用磺脲类缓释片，白天加用餐前 胰岛素，或混合胰岛素，可减少胰岛素的用量。胰岛 素也可与噻唑烷二酮类联用，但要注意两者都可能有 水钠潴留的不良反应。 5二甲双胍与噻唑烷二酮类联合治疗：l 两者虽均属胰岛素增敏剂，但因作用环节与机制迥 异，联合应用可加强疗效，减少不良反应。 l6改变不同的联合用药：l 磺脲类与二甲双胍联合治疗是目前联合用药最多的 方法，如不能达标时可改为： (1) 在原两药基础上加用阿卡波糖或噻唑烷二酮 类； (2) 加用胰岛素； (3) 换用格列奈类加噻唑烷二酮类； (4) 停用所有的口服药，改用足量的胰岛素治疗。 7当有严重并发症如酮症酸中毒、 糖尿病肾病晚期的2型糖尿病患者必须用 胰岛素治疗。 l 糖尿病最终死亡的原因主要是心脑血管并发症。所 以糖尿病的治疗不仅是控制血糖，而且控制血脂异常 、高血压等，联合用药血糖快速持续达标,大量的临床 试验已经证实,早期联合口服降糖药,积极控制血糖,是 减少2型糖尿病血管并发
