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1、肾脏病患者用药三大纪律n有诊断就要有相应处理n有治疗就要有相应诊断n有治疗就要规范（包括其他学科疾病）Effects of impaired kidney function on drugpharmacokinetics and pharmacodynamicsKDIGO：Kidney Disease：Improving Global Outcomes 肾功能不全对吸收、分布的影响n严重肾衰竭者吸收减慢：胃肠道病理改变；恶心、呕吐、腹膜炎、DN合并植物神经病变等n药物吸收后主要分布于作用部位和储存药物的组织内，药物作用强弱取决于作用部位的靶细胞接受药物的浓度，药物的储存程度影响药物作用所能维持
2、的时间n药物分布主要与其脂溶性和血浆蛋白结合率有关，肾衰和低蛋白血症致分布容积改变（水肿、腹水、脱水）；肾衰竭时药物蛋白结合率下降肾衰对药物清除的影响p绝大多数药物主要以原形或代谢产物的形式从尿排出p药物滤过排泄速度与其分子量、蛋白结合率及血药浓度有关p药物经小球滤过后，可不同程度被小管重吸收，小管排泌药物属主动转运，受肾血流量影响，有竞争性抑制或阻断现象p肾功减退时，药物清除半衰期可能延长，血药浓度升高p肾衰时，主要经肝胆系统清除的药物的清除过程受影响不大血液透析与药物清除：药物本身的性质p药物清除过程包括：弥散、对流、吸附：p分子量、分子大小及蛋白结合率影响透析清除率：1000D大多可通过
3、弥散透析清除；万古、两性霉素B、红霉素等（1000D）无法通过常规透析膜p肾衰时血浆蛋白结合率下降，使游离状态的药物浓度升高而易被透析清除p药物分布容积小者多分布于血管内，而分布容积大者多在血管外，因此，分布容积小者易被清除p若药物透析清除率30%，则须在透析中补充增龄和肾功能不全对药效学和 药动学的影响（KDIGO)二者都对药效和药动学的所有过程产生复杂影响药物清除主要受 GFR影响 GFR估算公式对指导用药剂量价值有限生物学指标较动力学参数更好药物相互作用呈多样性，存在个体差异肾衰竭者用药前：仔细评估n药物因素 药物毒性，特别是肾毒 药物的蛋白结合率 药物的主要排出途径 药物的透析性n患者
4、因素 评估肾功能 (eGFR/CCr ) 明确其他脏器功能：如肝的药物代谢是否异常 估算细胞外液容量根据公式估算根据公式估算GFRGFR或或CCrCCr：注意点：注意点n不适合病情不稳定者n不同单位测定肌酐值有别n血肌酐值受一些因素影响n特殊人群可能不适用用哪个公式？用哪个公式？n n法国一研究小组在法国一研究小组在3 3个城市个城市87058705例例6565岁以上肾脏病患者中比较了用岁以上肾脏病患者中比较了用不同公式评估肾功对合理用药的影响不同公式评估肾功对合理用药的影响n n结果：用结果：用MDRDMDRD公式估算公式估算GFRGFR，8%8%的病人用药不合理，用的病人用药不合理，用CG
5、CG公公式估算式估算CcrCcr，14.4%14.4%的病人用药剂量不正确。男性发生用药剂量不的病人用药剂量不正确。男性发生用药剂量不当是女性的当是女性的2 2倍，药物应用不当风险随年龄增长和药物总数增加而倍，药物应用不当风险随年龄增长和药物总数增加而加大加大n n结论：用结论：用MDRDMDRD公式计算公式计算eGFReGFR指导用药，会导致药物过量使用指导用药，会导致药物过量使用风险，特别是在风险，特别是在CKD4CKD4期病人中。用期病人中。用CGCG公式指导用药可能导致药公式指导用药可能导致药量不足，因为量不足，因为CGCG相对于相对于MDRDMDRD容易低估肾功能容易低估肾功能治疗方
6、案有不妥吗？治疗方案有不妥吗？n女，73岁，因发热、咳痰2天，胸片提示右下肺炎症，血肌酐99mol/Ln高血压史15年，平时肾功能不详n入院后：头孢他定，0.2，IV，BID肾功能不全患者如何用药确定负荷剂量确定维持剂量：减量或延长给药时间了解药物相互作用决定是否需监测血药浓度负荷剂量（The Loading Dose）负荷剂量 = CpSS 期望值 VD 体重 CpSS = 期望得到的稳定状态下的血浆药物浓度 VD = 药物分布容积n负荷剂量的目的：使药物很快达到治疗浓度n若患者细胞外液量正常，其负荷量与肾功能正常者相同n药物一般在45个半衰期后才达到其稳态血药浓度维持剂量（KDIGO)p延
7、长给药间歇而每次药物剂量不变：适于治疗浓度范围广、血浆半 衰期长的药物。维持剂量正常剂量Df （Df正常的半衰期t1/2 肾衰时的t1/2）p减少药物剂量但不改变给药时间：适于需保持稳定血浓度的药物， 如抗生素。其优点是药物浓度稳定，达到治疗浓度的时间较快，缺 点是易致不良反应p两种方法结合使用：当每天平均剂量确定后，可将其分为几个简便 的剂量间隔，间歇时间根据24h内所需的药物峰谷水平而定p能被透析清除较多的药物应在透析治疗后给予Problems with Current Data（KDIGO)nKinetic studies performed in few stable CKD pati
8、ents without comorbidities, acute illnessnLiver and non-renal metabolism varies (age, genetics, illness, other drugs)nNo “cookbook” to make rational individual patient decisions 肾功能不全时常见药物的使用常见的问题 降糖药 抗感染药物 抗癌药可能导致危险的药物 甲氨蝶呤（MTX) 依诺肝素 锂 二甲双胍 头孢吡肟抗生素抗菌药物应用原则： 免疫力低下患者 尽量避免用肾毒性药物 需根据患者感染的严重程度、药敏等 根据肾功能
9、调整给药剂量和方法维持原剂量或剂量略减：n主要包括由肝代谢或主要由肝胆系统排泄的药物：n大环内酯类：如红霉素、螺旋霉素等n利福平等n青霉素类和头孢菌素类：肾和肝均为重要排泄途径的部分品种，如氨苄西林、美洛西林、头孢哌酮、头孢曲松等，在肾功能中度以上损害时需减量n氯霉素、两性霉素B：肾功能减退时血半衰期仅轻度延长，但两药有明显的血液系统和肾毒性，尽量不用或减量后用剂量需适当调整p此类药无或仅有轻度肾毒，主要经肾排泄，肾功能减退时血半衰期延长，在肾功能轻、中、重度减退时均需适当调整剂量 青霉素、头孢菌素的大多数品种，头孢他啶、头孢噻肟、头孢唑啉、头孢孟多等 氟喹诺酮类中的氧氟沙星、依诺沙星、诺美沙
10、星p肾功能不全患者如按原剂量应用上述药物时，可因血液浓度或组织 体液浓度过高而导致不良反应，如 “青霉素脑病”，在每日1000万u以上，而Ccr20ml/min时尤易避免用，或需在血药浓度监测下减量应用n有明显肾毒性：氨基糖苷类、万古、多粘菌素n不宜应用：为四环素类（除多西环素外）、呋喃妥因、萘啶酸 肾功能不全时抗生素的应用（KDIGO)p最重要原则：选择能迅速达到治疗浓度的制剂，尽早开始治疗。p减量不当导致血浆药物浓度达不到治疗所需对这类患者来说是最大威胁p应常规给予单剂负荷剂量(与肾功正常者的维持剂量相同)，虽很多抗生素由肾排泄，但有效浓度和中毒浓度之间的范围大多都较大。 p应尽量获得病原
11、学p最好进行治疗药物监测，以了解药物浓度和对微生物的敏感性肾功能不全时抗生素的应用（KDIGO)p尿毒症患者发生严重感染时，体温可能不高，尿毒症症状或透析 可能掩盖感染症状p肾功能减退病人，应用抗微生物药物更易发生毒副作用，可累及 ：神经系统、凝血系统、肾、低血糖，血液系统。神经系统毒性 主要分脑病和惊厥、耳毒、外周神经毒性或神经肌肉阻断（可导 致呼吸抑制）一些在正常肾功能者很罕见的并发症可能在肾功能不全者很常见 ，例如-内酰胺类蓄积引起的抽搐四环素有抗合成作用，从而引起BUN升高，肾功能减退者，不宜 用增加代谢负荷的药物药物毒性或感染本身都可以导致肾功能减退，需注意鉴别Antibiotics
12、 to be Adjusted* （KDIGO)n头孢菌素类，亚胺培南: Syndromes of neurotoxicity describedn青霉素类: Neurotoxicity/seizuresn阿昔洛韦/更昔洛韦: Leukopenia, neurotoxicity, renal dysfunctionnMinimal Adjustments: Fluoroquinolones, sulfonamides* GFR 60ml/min，用药量和给药时间与正常人相似，Ccr在30-60ml/min间，一天给药一次即可，若Ccr在10-30ml/min，给药间期36-48h；或剂量减半，
13、每24h1次；Ccr20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎 使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 50%ACEI/ARB 剂量调整不需不需减量停药建议监测 GFR频率常规1014天后复查， 如仍在15%30%值 内，继续常规监测每57天复 查直至恢复 至30%以内每57天复 查直至恢复 至15%以内评估GFR下 降原因不需不需需要需要K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：A
14、merican Journal of Kidney Diseases, February 2002 不推荐或暂缓应用不推荐或暂缓应用ACEI/ARBACEI/ARB的情况的情况n有发生低血压可能n心功能不全（尤其近期恶化）者n可疑血容量不足n手术前后n同时使用强力利尿剂或NSAIDn高钾血症n近期发现的肾衰竭，或原有肾功不全最近血肌酐升高显著者n老年人，尤其高龄者，考虑道可能有肾动脉狭窄应用中药要谨慎应用中药要谨慎n n引起威胁生命的水电紊乱，尤其是高钾、脱水引起威胁生命的水电紊乱，尤其是高钾、脱水n n曾报道使用草药之后，会出现各种不同肾脏症状，包括肾小管坏曾报道使用草药之后，会出现各种不同
15、肾脏症状，包括肾小管坏死、急或慢性间质性肾炎、范可尼综合症、低钾或高钾，高血压死、急或慢性间质性肾炎、范可尼综合症、低钾或高钾，高血压、肾乳头坏死、尿潴留和尿道肿瘤。、肾乳头坏死、尿潴留和尿道肿瘤。n n许多草药性产品含有未知药物和重金属。多达许多草药性产品含有未知药物和重金属。多达32%32%的在加利夫亚出的在加利夫亚出售的亚洲草药含有未申报的药物，例如麻黄碱、甲基睾丸激素、售的亚洲草药含有未申报的药物，例如麻黄碱、甲基睾丸激素、非那西丁、类固醇、和氟苯丙胺，以及非那西丁、类固醇、和氟苯丙胺，以及10%-15%10%-15%含有铅、汞、砷含有铅、汞、砷n n南非报道一例芦荟制剂引起急性少尿型
16、肾衰的病例南非报道一例芦荟制剂引起急性少尿型肾衰的病例n n紫杉属木的提取物被用来治疗糖尿病，其中包含一种类固醇类物质，紫杉属木的提取物被用来治疗糖尿病，其中包含一种类固醇类物质， 报道在摄取报道在摄取120g-150g120g-150g的紫杉物后有的紫杉物后有2 2例急性肾损害，尚可引起高热、例急性肾损害，尚可引起高热、 胃肠功能紊乱和溶血胃肠功能紊乱和溶血 n n在美国，含麻黄素碱的食物添加物被作为一种减轻体重和增加能量的在美国，含麻黄素碱的食物添加物被作为一种减轻体重和增加能量的 方法，回顾了方法，回顾了140140篇对这种食物添加物使用的副作用，发现可能会导致篇对这种食物添加物使用的副作用，发现可能会导致 高血压、心悸、心动过速和休克，肾脏病者尤其容易导致高血压。高血压、心悸、心动过速和休克，肾脏病者尤其容易导致高血压。n n曼陀罗属或杜鹃花属植物药：抗胆碱毒性表现（昏迷、发热、心动过曼陀罗属或杜鹃花属植物药：抗胆碱毒性表现（昏迷、发热、心动过 速、
