糖皮质激素在系统

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1、糖皮质激素 在SLE及风湿性疾病中的应用安徽医科大学第一附院风湿科 徐建华教授内容大纲n糖皮质激素（GC）治疗风湿病的机制nGC在SLE中的应用nEULAR对GC治疗风湿病的十点建议风湿病性疾病的范畴和分类弥漫性结缔组织病 SLE,RA,SSc, Pss,PM/DM, MCTD,血管炎脊柱关节病 AS,Reiters,PsA,IBD晶体性 痛风,假性痛风感染相关 风湿热,反应性关节炎退性性变 OA其他FS，OP糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）治 疗风湿病获诺贝尔奖n1944年人工合成多种GC，如强的松，甲强龙等。1949年 ，美国的Hench 等对一例RA患者进行治疗，开创了

2、此类 药物在风湿病应用的先河。此后，GC被广泛应用于多种 风湿病之中，并成为临床医生的有力武器。n1950年Hench医生因为率先成功将GC应用于RA而成为诺贝尔奖得主。迄今为止，他仍然是惟一获得诺贝尔奖的风湿病学家。肾上腺皮质的结构及分泌 球状带：盐皮质激素/醛固酮 束状带：天然的糖皮质激素 （氢化可的松）正常生理GC分泌量：氢化可的松30mg，相当与强的松7.5mg维持三大物质代谢等广泛复杂的生理功能，应缴情况下激素量分泌增加。网状带：性激素GCS的分泌 通过HPA轴 控制。 24小时的生 物节律，凌晨 血浆浓度高， 到傍晚时该水 平只剩1/4 。糖皮质激素生理作用n对蛋白质、糖、脂肪、水

3、、盐代谢均有重要作用；n促进多种组织中蛋白质分解，如皮肤、骨、淋巴等， 长期使用生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松 、淋巴组织萎缩；n增加肝糖原、减少葡萄糖利用，导致血糖升高；n促进脂肪分解、抑制合成，同时使脂肪重新分布，并 导致高脂血症；n保钠排钾，长期大量应用时明显，并减少钙吸收致低 血钙；有抗利尿作用；糖皮质激素药理作用n主要归纳为“四抗”，即抗炎、抗免疫、抗毒素和 抗休克；n抗毒素：提高机体对细菌内毒素的耐受力和减轻 对机体的损害，减少应激所引起的缓激肽、前列 腺素等的产生。n抗休克：较大剂量可抑制肾上腺素、加压素、血 管紧张素、5-羟色胺和钙离子的缩血管作用，改 善微循环；稳定溶

4、酶体膜和减少心肌抑制因子形 成。GC类药物抗风湿的作用机制超生理剂量有抗炎、抗免疫作用抗炎作用：抑制脂氧化酶、环氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的产生 ；抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；极强地抑制致炎细胞因 子，如TNF-，IL-1、-干扰素、PGE2等；保护溶酶体膜； 抑制成纤维细胞增生。 免疫抑制：抑制抗原的处理和递呈；抑制细胞间的信息传导及补体生成 等；减少T、B淋巴细胞，嗜酸细胞；小剂量抑制细胞免疫， 大剂量抑制体液免疫。GC的作用机制n基因效应：最经典，GC通过与胞浆受体（cGCR）结 合，进入细胞核，作用于靶基因的DNA，抑制炎症因子 转录。n非基因效应：GC在胞浆中通过分子伴侣等直接

5、对炎症 因子产生抑制作用，无需作用于DNA，不影响基因转录 。n非基因效应又分：需与胞浆受体（cGCR）结合，称为 非基因的受体介导效应；不需cGCR介导则称为非基因 生化效应。非基因组机制在冲击剂量时发挥的作用 n在小剂量GC应用时，只有50%的胞浆GC受体被占据 ，非基因效应未发挥作用；n中、大剂量GC则可占据全部胞浆GC受体，非基因效 应开始发挥作用；n超大剂量及冲击剂量的GC之所以有更高的疗效，主要 是非基因组机制的作用。在冲击治疗剂量时，GC可以 穿过细胞膜，导致细胞离子通透性改变，直接引起免 疫抑制效果。糖皮质激素受体（GR ） 分为GR / GR存在于多种组织细胞中，一般GR是占

6、主导地位并发挥其作用。 GR不与GC结合, 不活化GC靶基因，但GR能与GR以异二聚体形式结合影响GR的功能，对GC呈负性调节作用。糖皮质激素抵抗的可能机制之一就是GR的表达增多。 未经GC治疗的活动期SLE患者GR高表达，GR低表达， GR表达越低病情越重，所需GC剂量越大 。李居一，徐建华等，中华风湿病杂志2007，11（5）：6-10 常用GC类药物的比较名称和分类 等效剂量 抗炎作用 药理半衰期 滞钠作用 短效氢化可的松 20mg 1.0 8-12h 0可的松 25mg 0.8 8-12h 0 中效强的松 5mg 4.0 12-36h 1+强的松龙 5mg 4.0 12-36h 1+甲

7、基强的松龙 4mg 5.0 12-36h 1 长效去炎松 4mg 5.0 12-36h 2+地塞米松 0.75mg 25 36-72h 2+倍他米松 0.75mg 25 36-72h 1GC的代谢n在肝脏代谢灭活，并经肾脏排泄，但极少由原 型排除。n肝功能不全时，GC代谢率降低，加之血清蛋白 降低，可明显增强GC作用，应考虑调整GC用 量；n肾功能不全时，一般无需调整剂量。通常将GC的使用剂量分类n(均以折算为泼尼松的剂量为准)：小剂量：0102mg/kg/d，对多数患者而言该 剂量为7515 mgd；中等剂量：0205mg/kg/d，通常为1540 mgd；大剂量：05 mg/kg/d，通常

8、大于40-60mgd；超大剂量：5 mg/kg/d，即2501000 mgd，GC的冲击治疗多指此剂量范围。GC在风湿病中使用原则n必须明确患者的适应症和禁忌症，权衡利弊。n根据不同的疾病或同一疾病的不同情况，强调剂 量个体化，以取得最大疗效同时，引起最小的副 作用。n一般说，增加剂量和给药次数，抗炎效果增加， 副作用亦增加。因此，当疾病活动或严重时给予 大剂量，并分次服药；病情轻或缓解给予小剂量 ，早晨顿服。治疗风湿病的适应症nSLE，DM/PM，SS, （成人）stills,系统性血管炎：剂量 视病情而定，一般用强的松 0.5-1mg/kg/天；病情严重危 急时，可用甲基强的松龙500-1

9、000mg /天，连用三天。 提倡糖皮质激素联合免疫抑制剂使用，可减少激素用量， 疗效更好。nRA和SpA：用于其它药物治疗无效的患者。一般用强的 松5-10mg/天, 即可缓解症状。但对严重、进展型伴有 全身症状RA强的松 0.5-1mg/kg/天。n风湿性和急性风湿性心脏炎：对控制症状，避免引起永久 性心瓣膜病变十分重要。一般起始剂量：强的松0.5- 1mg/kg/天。GC类药物的副作用n骨质疏松症：抑制性激素、成骨细胞及小肠对钙的吸收，活 化破骨细胞导致骨质疏松症，重者并发骨折。n感染：强的松20 mg/天机体防御 能力下降。注意大剂量激素可掩盖感染的症状和体征。n类肾上腺皮质功能亢进：

10、表现为向心性肥胖, 满月脸，低血钾 ，高血压，糖尿病，水肿等。n诱发和加重溃疡：增加蛋白酶分泌，抑制胃粘液和生理性PG 分泌，溃疡是常见的副作用。n无菌性骨坏死：最常见的是股骨头坏死n行为和精神异常：兴奋、失眠、神经质；重者抑郁燥狂。n类固醇性肌病n激素撤退综合症和肾上腺皮质功能衰竭等。糖皮质激素与感染nSLE活动与感染性发热有时难以区别，而这点又非常重 要，处理是截然相反的，必须注意鉴别： 1、积极寻找病原学证据：痰、尿、血液、体液等； 2、除常见病原体外，分枝杆菌、病毒、巨细胞病毒、真 菌、卡氏肺孢子虫感染（PCP）率在GC等使用后明显增 加； 3、注意血WBC、淋巴细胞，CD3/4/8、

11、球蛋白、Ig、白蛋 白、肝肾功能等；CD4每晚单剂给药每早单剂给药隔日给药。n在重型SLE常采用一日多次给药；病情稳定调整为每日晨顿服；隔日给药在SLE常难以实现，因此不必强求。2SLE病情活动性和严重性的评估nSLE病情活动性评估可参考SLEDAI（SLE disease activity index)、SLE活动度测定 (SLE activity measure，SLAM)、英岛狼疮评定组指数 (British IsIes lupus assessment group scale，BILAG)等国际通用的评估系统，SLE病情活动性评估是GC方案选择的前提。n常用是SLEDAI：0-4分基本

12、不活动，5-9分轻度活动，10-14分中度活动，14分重度活动；不是金标准（如严重溶贫、血小板减少、肺动脉高压）ACR推出的SLE指南界定轻型和重型SLE （1999)n轻型:SLE诊断明确，重要靶器官(如肾、血液、肺、心脏、 消化系统、中枢神经、皮肤、关节)未受累。n中重型SLE：有重要脏器累及并影响其功能的情况。n急性危及生命的重型SLE，也称为“狼疮危象”；常包括急进型狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的血液系统受累（严重溶贫、血小板减少）及严重的心肺受累（心肌损害、狼疮性肺炎、血管炎）等。轻型SLE治疗n非甾体抗炎药联用抗疟药，小剂量的GC即可；n可加用小剂量的甲氨蝶呤、硫唑嘌呤

13、等。n应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠、环境变化等因素，或因自然病程的变化而加重，转变为重型SLE。n所有确诊SLE均应使用羟氯奎。中重型SLE治疗n分为诱导和维持阶段。n诱导缓解的目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，使疾病进入缓解状态。nACR在2004年SLE的GC治疗的专家共识中推荐：中重度SLE患者，诱导缓解一般要3-6月，缓解后激素逐渐减量，最后以最小剂量最小的风险维持治疗，以防治SLE复发。n诱导剂量是泼尼松1mgkg，每日分23次口服。n重要脏器累及出现狼疮危象，可使用较大剂量(2 mgkgd )甚至冲击治疗，MP可用至5001000mg，每天1次，静脉滴注1 h以上，

14、连续3d为1疗程。之后改强的松1mg/D/kg。n无论是标准剂量还是冲击剂量的GC，均需要适时联用环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等细胞毒药物之一，方能达到诱导缓解。静脉冲击(IV) MEP适应征适用于有严重器官损伤和/或危及生命临床表现的SLE：神经精神狼疮弥漫性狼疮肺泡出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等 EULAR对GC治疗风湿病的十点建议nGC在风湿病中应用的依据多来自于临床经验的 积累，循证医学证据尚少，在临床工作中GC应 用不规范的问题仍比较常见。EULAR对GC治疗风湿病的十点建议n为使GC的应用更为规范化，减少不良反应，2007年欧洲 抗风湿病联盟（EULAR）召集了来自

15、13个国家的20名风 湿病学专家组成研究小组，对关于GC治疗风湿病的文献 进行了全面检索和整理，通过Delphi方法，最终从150余 条建议中筛选出10条并进行循证分析，发表了以循证医学 为基础的全身应用糖皮质激素治疗风湿病建议。Hoes et al. Ann Rheum Dis 2007;66:156015672007年EULAR对GC治疗风湿病的十点建议n1. 在GC治疗前应充分考虑到其不良反应，并就此及应用 GC治疗的必要性与患者进行讨论，以增加患者依从性。n2. 起始剂量、减量及长期维持量取决于所患风湿病种类、 疾病活动程度、出现不良反应的危险因素以及患者的个体 反应性。根据疾病症状的节律和自身GC分泌的昼夜节律特 点决定给药时间。n3. 在开始GC治疗前，应对可能产生的合并症及其危险因素 进行评估，必要时给予相应治疗，包括高血压、糖尿病、 消化性溃