表观遗传学(研究生课件)

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1、表观遗传学 Epigenetics基础医学院 细胞生物学暨遗传学教研室 李清多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日Dolly Ian Wilmut伊恩维尔穆特爵士 多莉：死掉了同卵双生的双胞胎虽然 具有相同的DNA序列， 却存在表型的差异和疾 病易感性的差异复杂疾病的产生1. 小头 2.巨舌 3. 胎盘增生Beckwith-Wiedemann syndrome,BWS贝威氏综合征 n单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是 片面的，往往事倍功半，对于某些疾病 甚至可能永远找不到答案。1857年，奥地利的一名神父孟德尔在他所 在的修道院后院开始进行长达8年的豌豆杂 交实验。1865

2、年，孟德尔根据豌豆杂交实 验的结果，发表了著名的论文植物杂交 试验，阐述了他所发现的显性、隐性遗 传现象和两个重要遗传学规律分离规 律和自由组合规律。1.遗传的基本功能单位 2. 基因由DNA编码 3. 一个基因编码一条蛋白质 4. 基因序列的改变可能导致功能及表型的改变 基因型(Genotype) - 表型(Phenotype)基因：可遗传基因的结构1. 搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序 2. 编码区(编码蛋白的DNA序列)：占基因组的 5,000万个 (2) 组蛋白修饰：组蛋白密码(Histone code)1. 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因的表达水平与功能发生

3、改变，并产生可遗传 的表型。不依赖于DNA序列的遗传现象 2. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变 3. 表观遗传学的现象： (1) DNA甲基化 (2) 组蛋白修饰 (3) 非编码RNA调节 (4) Genomic imprinting表观遗传学n表观遗传学的研究已成为基因组测序后 的人类基因组重大研究方向之一。这一 飞速发展的科学领域从分子水平揭示了 复杂的生物学现象，为解开人类和其他 生物的生命奥秘、造福人类健康带来了 新希望。 n从现在的研究情况来看，表观遗传学变化 主要集中在三大方面：nDNA甲基化修饰：基因选择性转录表达的调控n非编码RNA的调控作用：基因转录

4、后的调控n组蛋白修饰：蛋白质的翻译后修饰n这三个方面各自影响特有的表观遗传学 现象，而且它们还相互作用，共同决定 复杂的生物学过程。n因此，表观遗传学也可理解为环境和遗 传相互作用的一门学科。 DNA甲基化nDNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个 甲基添加在DNA分子的碱基上。nDNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定 从亲代到子代可遗传的基因表达状态。nDNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶胞嘧啶甲基 化反应 DNMT1S-腺苷 甲硫氨 酸SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶n在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列 。结构基因5端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(

5、CpG islands)。nCpG岛通常分布在基因的启动子区域。nCpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合 而抑制基因的表达。n当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化 以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不 能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表 型的改变。nDNA甲基化抑制基因表达nDNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来n基因组印记与DNA甲基化密切相关1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。n1968年Angelman综合征 (An

6、gelman Syndrome，AS) ，共济失调、智力低下和 失语。母源染色体15q11- 13区段缺失nPWS和AS综合症表明，父亲和母亲的基因组在 个体发育中有着不同的影响，这种现象称为基 因组印迹(genomic imprinting)。n由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色 体发生了表观遗传修饰，导致不同亲本来源 的两个等位基因在子代细胞中表达不同。在 基因组中的这类现象就是基因组印记。基因印记1. 父系印记基因: 来自父系的等位基因的表达被抑制 来自母系的等位基因表达 2. 母系印记基因: 来自母系的等位基因的表达被抑制 来自父系的等位基因表达1. 每一个印记基因簇由一个印记控制

7、元件(imprint control element, ICE) 所调控 2. 也称为印记控制区域(imprint control region, ICR)或者印记中心(imprinting centre, IC) 3. 绝大多数都有CpGislands，能够发生DNA甲基化 4. 在CpGislands内或附近通常有成簇的、有向的重 复片段印记基因的特征启动子（P）、差异甲基化区（DMR1）、锌指蛋白（CTCF）和 增强子（E）对Igf2和H19的交互易换式印迹调节模式示意图 （ 为非甲基化CpG岛， 为甲基化CpG岛）。母源PDMR1EIgf2CTCFH19父源E印迹调控区n涉及到不同亲本

8、 来源的印迹基因 的DNA甲基化型都 是在生殖细胞成 熟过程中建立的 。 印迹基因的DNA甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立原始性细胞（2n）合子 （2n）配子 （n）n基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传 修饰，这种修饰有一整套分布于染色体 不同部位的印迹中心来协调。n印迹中心直接介导了印迹标记的建立及 其在发育全过程中的维持和传递，并导 致以亲本来源特异性方式优先表达两个 亲本等位基因中的一个，而使另一个沉 默。n研究表明，在哺乳动物中相当数量的印迹基因 是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的 。n迄今已发现的印迹基因已有150余个，大多成 簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基 因的作

9、用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲 基化型的异常相关联。组蛋白修饰DNA Packing1.如何将10,000公里长的蚕丝 (半径10-5米)装入一个篮球中。2. 蚕丝的体积：3.14*10-3m33. 折叠、缠绕染色体上的不同区域Euchromatin: 常染色质Heterochromatin: 异染色质E-H或H-称为染色质重塑(Chromatin Remodeling)分子机理：DNA甲基化， 组蛋白修饰，染色质重塑复 合物的协同作用。常染色质与异染色质1. 常染色质：基因表达 活跃的区域，染色体结 构较为疏松2. 异染色质：基因表达 沉默的区域，染色体结 构致密n组成核小体的组蛋白可

10、以被多种化合物所修 饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白 的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变 ，称为染色质构型重塑。n组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与 活化的染色质构型常染色质(euchromatin) 和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的 甲基化则与浓缩的异染色质(hetero- chromatin)和表达受抑的基因相关联。组蛋白的乙酰化中和赖氨酸的正电荷，C=O具有一定的负电，能够增加与DNA的 斥力，使得DNA结构变得疏松，从而导致基因的转录活化组蛋白的甲基化n组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也 可以与基因的激活相关，这往往取决于 被修饰的赖氨酸处于什么位置。n基因转录沉默 基

11、因转录活化精氨酸和赖氨酸甲基化的过程n组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或) 乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基 化和(或)乙酰化既可激活基因的表达，也可抑 制基因的表达。n特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的 降解过程，从而也可调节基因的表达。n目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化 密切相关。Histone Coden染色质蛋白并非只是 一种包装蛋白，而是 在DNA和细胞其他组 分之间构筑了一个动 态的功能平台。非编码RNA调节n无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基 因活性调节的中间参与者，而真正诱导 基因活性改变的最大可能者是功能性非 编码RNA。n非编码RNA:一般

12、指不能翻译蛋白质的RNA 。（ncRNA：miRNA和siRNA）非编码RNA不仅能对整个染色体进行活性调节，也可对单个基因活性进行调 节，它们对基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用。RNA干 扰是研究人类疾病的重要手段，通过其它物质调节RNA干扰的效果以及实现 RNA干扰在特异的组织中发挥作用是未来RNA干扰的研究重点。 X染色体失活nX染色体失活就是非编码RNA所介导的一个 重要表观遗传学现象，可以说是表观遗传 学中由RNA引导的DNA甲基化和组蛋白修饰 共同参与的一个复杂的过程。n哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条X 染色体有活性，而失活的X染色体是由自 身的一个失活中心（X

13、 inactivation center） 调控的。失活的X染色体被称为Barr bodyX染色质X染色体失活：Lyon假说1.1961年，The Lyon Hypothesis, 由英国遗传学家 Mary Lyon提出。 2.体细胞中的X染色体失活发生在胚胎发育的早期。 3.失活是随机的：每一个细胞中，随机挑选父系/母 系的X染色体失活。 4.整条X染色体都失去活性(有例外)。 5.X染色体的失活是永久性的，克隆过程中保持失活 的状态。 6.所有哺乳动物中都存在X染色体失活现象。TSIX的不对称表达决定了X 染色体失活的选择性1.在将要失活的X染色体上 ，TSIX沉默保证XIST的表 达 2

14、.在将要活化的X染色体上 ，TSIX激活保证XIST的沉 默nXIC失活基因编码出对应的 RNA，这些RNA包裹在合成它 的X染色体上，当达到某一 水平后，在DNA甲基化和组 蛋白修饰的参与下共同导致 并维持X染色体的失活。基因表达的重新编程n已完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经 历表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表 达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能 性，为胚胎发育和分化发出正确的指令。n胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导 致多种表观遗传缺陷性疾病。 nDNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA均参与 基因表达重新编程的过程中。n真核细胞中存在着一个由RNA干扰

15、、组蛋白 结构修饰和DNA甲基化系统组成的一个表观 遗传修饰网络，能动地调控着具有组织和细 胞特异性的基因表达模式。机体的表观遗传 模式的变化在整个发育过程中是高度有序的 ，也是严格受控的。表观遗传学对医学的影响n1. 环境对基因表达的调控作用n表型=基因型+环境n2. 环境因素对人的影响n(1) 癌症n(2) 衰老n(3) 基因印记异常n(4) 自身免疫性疾病n3. 表观治疗表观基因组学和人类表观基因组计划 n表观遗传学使人们认识到,同基因组的序列一样,基因组的修饰也包含有遗传信息。 n人类表观基因组计划是要绘制出不同组织类 型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位 点(methylation variable position ,MVP) 图谱。 思考题：n1.什么是表观遗传学？它主要研究什么 内容？n2.什么是甲基化，在调控基因表达过程 中起什么作用？