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1、分次放射治疗的生物学基础分次放射治疗的生物学基础中国医学科学院肿瘤医院放疗科 杨伟志著名放射生物学家Withers指 出：临床放射治疗医生在设计分次治 疗方案时，应注意把握两个要点n生物学的合理性和处方剂量设定的科学性 。n必须了解影响分次放射治疗的生物学因素 。 “4Rs”概念是重要环节。4Rs n细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage )：n周期内细胞时相的再分布 （Redistribution within the cell cycle）n氧效应及乏氧细胞的再氧合 （The oxygen effect and reoxygenation ）n再群体化(
2、Repopulation)细胞放射损伤的类型n亚致死损伤(sublethal damage)，n潜在致死损伤(potential lethal damage)n致死损伤(lethal damage)。一.细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage ) 亚致死损伤n是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有 靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单 链断裂。n亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细 胞死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增 加细胞存活率。细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage ) 潜在致死损伤 n正常状态下应当在照射后
3、死亡的细胞， 若在照射后置于适当条件下由于损伤的 修复又可存活的现象。但若得不到适宜 的环境和条件则将转化为不可逆的损伤 使细胞最终丧失分裂能力。细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage ) 致死损伤n受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力 ，是一种不可修复的，不可逆和不能弥 补的损伤。细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage ) 细胞放射损伤的修复 n细胞放射损伤的修复 n1）亚致死损伤的修复n是一专业术语，指假如将某一即定单次照 射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察 到的存活细胞增加的现象。n1959年Elkind发现，当细胞
4、受照射产生亚 致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小 时内完成这种修复，将其称之为亚致死损 伤修复。中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活细胞放射损伤的修复n影响亚致死损伤的修复的因素n放射线的性质低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的 修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也 没有亚致死损伤的修复。n细胞的氧合状态 处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致 死损伤的修复能力差。n细胞群的增殖状态未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。细胞放射损伤的修复n临床意义n细胞亚致死损伤的修复速率一般为30分钟到数小时。n常用亚致死损伤半修复时间（T1/2）来 表示不同组织
5、亚 致死损伤的修复特性（小肠T1/2为0.5小时，脊髓1.5小时 或更长，啮齿动物皮肤湿性脱皮的T1/2为1.3小时是早反 应组织中最长的）。n从临床资料来看，Oliver和Hall提出的半修复时间T1/2 =1.5小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算。n在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应 大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。细胞放射损伤的修复n2）潜在致死损伤的修复n指照射以后改变细胞的环境条件， 因潜在致死损 伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比 例的现象。nLittle及其同事用密度抑制的平台期细胞培养研究 潜在致死损伤，如果照射后在进行克隆形成分析实 验前把
6、细胞保持在密度抑制状态6-12小时细胞存 活率同步增加。当存在潜在致死损伤修复时，潜在 致死损伤与放射治疗的关系变得更加明显。密度抑制的平台期细胞的X射线细胞存活曲线细胞放射损伤的修复n影响潜在致死损伤修复的因素n放射线的质，高LET射线照射没有潜在致死损伤的 修复。n细胞所处的周期时相，如果照射后6小时或更长时 间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这 种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期 来证实。n潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究 提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死 损伤修复能力有关。二.周期内细胞时相的再分 布（Redistribution Within
7、 the Cell Cycle）n离体培养细胞实验表明，处于不同周期时 相的细胞放射敏感性是不同的，n总的倾向是S期的细胞（特别是晚S期）是最耐受的G2和M期的细胞是最放射敏感的。n可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充 足的时间修复放射损伤。Sinclair和Morton（1965） 不同周期时相仓鼠细胞的放射敏感性变化周期内细胞时相的再分布n用S期特异性药物处理诱导产生的细胞周期 再分布现象n照射后即刻存活克隆源细胞的分布n杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S 期，几小时以后为G1期后部的堆积n再以后，这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步 化n而药物的第二个剂量效应是最大的，同样
8、的效应也 发生在照射以后，这就是再分布的基础。用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布 a. 照射后即刻存活克隆源 细胞的分布b. 杀灭S期细胞的药物阻 断细胞进入S期、G1期堆积c. 细胞恢复并移动通过S 期处于半同步化d. 药物的第二个剂量效应最大 周期内细胞时相的再分布n细胞周期再分布的意义n一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对 放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的 再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细 胞的杀伤效果。n如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分 布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。三. 氧效应及乏氧细胞的再氧 合（The oxygen effect and reoxyg
9、enation）n氧的重要性早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依 赖于氧的存在（Gray 1953,Wright and Howard-Flanders 1957）。n氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所 起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生 在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高 放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0- 20mmHgn氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效 应所需的照射剂量之比叫做氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio OER），通常用OER来衡量不同射 线氧效应的大小。 氧效应及乏氧细胞的再氧合n氧效应的机制n
10、“氧固定”假说（Oxygen FixationHypothesis）带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对（这些电 子对寿命极短，约为1010秒）生物物质吸收了放射线以后形成自由基（击断化学 键造成靶分子的损伤，并最终以损伤的形式表达出 来。在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过 氧基（RO2），它是靶物质的不可逆形式，使损伤被 化学固定下来，称之为“氧固定假说”。氧效应及乏氧细胞的再氧合n肿瘤乏氧和乏氧细胞n首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955 年，由Thomlinson 和Gray根据他们对人支 气管癌组织切片的观察提出的。n有活力组织的厚度为100-180um，n当肿瘤细胞层
11、的厚度超过氧的有效扩散距离 时，细胞将不能存活。n那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一 定活力的细胞称为乏氧细胞。氧效应及乏氧细胞的再氧合n测定肿瘤乏氧水平的方法n存活曲线的分析n夹持肿瘤血管。n测量血管间距、血管密度、n测定肿瘤代谢活性；n采用特异的放射活性物质或荧光标记的化合物结合 到乏氧细胞等。n直接测定人肿瘤乏氧细胞的方法是采用氧电极以决 定氧分压。n用这些方法进行的几个临床实验已间接地证明了人 实体肿瘤内有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。氧效应及乏氧细胞的再氧合n.乏氧细胞的再氧合n直径 1mm的肿瘤是充分氧合的超过这个大 小会出现乏氧。n如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数 放
12、射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的 那些活细胞是乏氧的，这时的乏氧分数将会 接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这 种现象称为再氧合。计算所得的放疗分次照射肿瘤细胞再氧合的存活 曲线四.再群体化（Repopulation）n基本概念n损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的 作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的 过程称做 再群体化。n再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或 非增殖性功能细胞层的缺失所启动。n加速再群体化。大鼠横纹肌肉瘤的 生长曲线，A.曲线 1是未照射的对照 组的生长曲线；曲 线2是照射后即刻 的肿瘤生长曲线； B. 照射以后不同时 间克隆源细胞的比 例变化。单次20Gy
13、 X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总 生长曲线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱 缩和消退着，而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更 快。再群体化（Repopulation）n加速再群体化n照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存 活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得 更快，这称之为加速再群体化（accelerated repopulation ）。nWithers及其同事总结了头颈部肿瘤的文献，分析了达到 50%控制剂量(TCD50)与分次治疗总时间的关系，结果 提示:人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右 开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速
14、再群体化所损失的效益。头颈部鳞癌总治疗时间和TCD50剂量的关 系再群体化n临床意义：n受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织 之间有所不同。n放射治疗期间存活的克隆源性细胞（Clonogenic Cell） 的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤 之间效应差别的重要因素之一。n在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程 度的快速再群体化。而晚反应组织一般认为疗程中 不发生再群体化。n如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿 瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到 损害。五.临床放射治疗中非常规分割治疗 研究n基本原理分次剂量之间细胞亚致死损伤的修复 总治疗时间与干细胞
15、的再群体化组织 分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对 肿瘤有敏化作用。超分割放射治疗 (Hyperfractionation )n基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应 组织的效应差别，最大限度地保护晚反应组 织n纯粹的超分割可以被定义为：在与常规分割 方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂 量的情况下每天照射2次。超分割放射治疗 (Hyperfractionation )n每天2次并不是超分割 的限制，可把剂量分得 更多更小（但应使分割 剂量处在曲线弯曲部位 以上）n来进一步减轻晚期损伤 。Withers介绍了转折 剂量的概念（ flexure dose Df），指在剂量 -效应曲线开始出现
16、有 意义弯曲的那点上的剂 量。n在实践中这点是在0.1/ 比值剂量上（/的十分 之一），即曲线在该组织 /比值的1/10处弯曲。n早反应组织的/是6-12Gyn晚反应组织的/是n1-5Gy。n因此早反应组织的Df是 0.6-1.2Gy，晚反应组织 是0.1-0.5Gy，如脊髓、 肾、肺或晚期的皮肤挛缩 。欧洲协作组（the European Cooperation Group 头颈部肿瘤的超分割临床实验 EORTC 22791n方案超分割80.5Gy/70次/7周(1.15Gy2 / 天 ) 与常规70Gy/35次/7周相比 n结果1、肿瘤控制和5年生存率升高，40-59% ， 说明提高了疗效2、没有明显增加副作用。3、此方案对口咽癌的优点是明显的。2.加速治疗（Accelerated Treatment ）n纯粹加速治疗的定义在1/2常规治疗的总时间内，通过一天照射2 次或多次的方式，给予与常规相同的总剂 量。然而，在实践中因急性反应的限制达 到这种状态是不可能的。必须在治疗期间 插入一个休息期或降低剂量。n加速治疗的
