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1、-内酰胺类抗生素一、分类:n青霉素类n头孢菌素类n新型-内酰胺类二、共性:-内酰胺环,若开环则抗 菌活性消失 青霉素类头孢类三、抗菌作用机制 与青霉素结合蛋白(PBPs)结合后,抑制粘肽合成酶(包括转肽酶,羧肽酶和内肽酶),对粘肽合成全过程有抑制作用,导致菌体胞壁缺损。 激活细菌的自溶酶活性,使细菌溶解死亡。 作用机制特点:1 对G+作用强。2 对繁殖期细菌作用强。3 具有对细菌的选择性杀菌作用,对 宿主毒性小。对真菌无效。四、影响药物作用的因素1 进入细胞的难易程度2 对-内酰胺酶的稳定性(耐药金葡菌)3 对抗菌作用靶位PBPs的亲和力五、细菌的耐药机制1.产生-内酰胺酶2.靶位PBPs结构
2、发生改变3.胞壁和外膜通透性发生改变4.自溶酶缺乏青霉素n天然青霉素n半合成青霉素 1 耐酸青霉素(口服) 2 耐酶青霉素 3 广谱青霉素 4 抗绿脓杆菌广谱青霉素 天 然 青 霉 素n来源青霉菌培养液中提得,有F、G、X、K等多个品种。青霉素G杀菌力强、毒性低、收率高、性质稳定。应用最广。青霉素G(penicillin G,苄青霉素) n结构侧链为苄基,本身为不稳定的有机 酸,难溶于水,常用制剂为其钾盐或钠 盐。结晶体在空气中稳定,水溶液室温 不稳定,不耐热,室温中放置24小时其 抗菌效应丧失大半,易产生青霉烯酸, 引起过敏反应,故临床要求现用现配, 或放于冰箱中。酸、碱、醇、重金属或 青霉
3、素酶( -内酰胺酶)均可破坏青霉 素而使其抗菌作用减弱或消失。-n抗菌谱 :“三菌一体” 大多数G+菌:葡萄 溶血性链 肺炎( G+球菌)白喉 破伤风 产气荚膜( G+杆菌)G-球菌: 脑膜炎 淋放线菌螺旋体:梅毒 回归热 钩端G-杆菌: 作用微(细胞壁主要由磷脂蛋 白和脂多糖组成,菌体内渗透压较低, 对青霉素不敏感)真菌、立克次体、衣原体、病毒、 支原体、原虫不敏感。 1.遇酸易分解,口服吸收差甚至无效;肌注吸 快,30-60分钟血药浓度达高峰. 2.分布广,肝、肾、肠、皮肤组织内浓度较 高。正常时脑脊液中浓度低,脑膜炎时由于脑 部微血管扩张,血脑屏障通透性增加,加大 肌注量或静脉滴注,可达
4、有效浓度。 3.体内代谢少.大部分以原形从肾脏主动分泌 排出.尿中浓度高,可治疗尿路感染. 4.为延长作用时间,可采用难溶制剂普鲁卡 因青霉素和苄星青霉素肌注。 体内过程 临床应用 n链球菌感染 如猩红热、扁桃体炎等。n肺炎双球菌感染 如大叶性肺炎、脓胸 等。n球菌性脑膜炎 如流行性脑脊髓膜炎。nG+杆菌感染 如白喉、破伤风等。与抗 毒血清合用。n螺旋体感染 钩端螺旋体病、梅毒、回 归热等有特效,但剂量要大。n金黄色葡萄球菌感染 如脓肿、骨髓炎、 败血症等。 不良反应及防治n局部刺激作用 肌内注射可产生红肿硬结,钾盐重。应避 开神经,脑膜炎鞘内注射可能引起脑痛 ,尽量避免. n过敏反应 抗生素
5、中发生率最高,以皮肤 过敏反应和血清病样反应多见,都不严重 ,停药或服用H1受体阻断剂可消失;严 重者可出现过敏性休克。n赫氏反应 用于治疗梅毒、淋病时,出现 症状加剧。n发生率较高1-8%,青壮年多发,女多见.轻 者1-2周时出现症状,停药或服用H1受体阻 断剂可消失.重者发生过敏性休克。发病 迅速,胸闷,呼吸困难,血压下降.如不及时 抢救,可危及生命。n原因:制剂中的降解产物和杂质均可成 为过敏原。a 严格掌握适应症,避免局部用药。 详细询问过敏史,对青霉素有过敏 史者禁用。b皮试:初次用药或停药3天以上,换批 号; 需观察20min,如局部红肿且肿块 直径大于1cm,即为反应阳性,应禁
6、用。皮试阴性者也可能发生过敏性 休克,用药过程中也可发生,所以 ,使用青霉素,应严密观察并做好 抢救准备。c抢救:皮下或肌注肾上腺素,必要时加糖 皮质激素和抗组胺药物。血压下降:间羟胺或去甲肾上腺素;呼 吸困难:人工呼吸或给O2或静注氨茶碱 ;气道阻塞:气管切开d 避免与其它药液混合注射(青霉素本身 免疫原性很弱,但其杂质、异物、多聚物 及其降解产物可与蛋白质结合为免疫复合 物,诱发过敏)。青霉素溶解后立即使用。半合成青霉素n具有青霉素所没有的耐酸、耐青霉素酶 或广谱抗菌等优点,与天然青霉素有交 叉过敏.n包括:1 耐酸青霉素2 耐酶青霉素3 广谱青霉素4 抗绿脓杆菌广谱青霉素 耐酸青霉素n包
7、括青霉素及苯氧乙基青霉素n耐酸,可口服。不耐酶。n抗菌活性不如青霉素, 不宜于严重感染. 耐酶青霉素 n利用R1基团的空间位阻保护内酰胺环不易被酶水解,主要用于耐青霉素的金葡菌感染。n异恶唑类青霉素:1 侧链为苯基异恶唑,可口服。2 常见的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林和氟氯西林。3 本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用相似。对甲型链球菌和肺炎球菌效果较好,但作用较青霉素弱。胃肠道吸收较好,难透过血脑屏障,主要以原形从尿、排泄。有胃肠反应。广谱青霉素 对G+、 G-都作用,耐酸,不耐酶,对耐药金葡 菌弱,对绿脓杆菌无效。 氨苄西林1 对G+似青霉素而稍弱,对肠球菌及绿色链球 菌则优于后者,对G
8、-活性类似氯霉素,包括伤 寒杆菌、大肠杆菌及变形杆菌。但对绿脓杆菌 无效。2 主要不良反应为轻胃肠反应,与青霉素G有交 叉过敏反应。3 用于伤寒、副伤寒、尿路感染和呼吸 道感染。 阿莫西林(羟氨苄青霉素)1抗菌谱与活性与氨苄相似,但对肺炎 球菌和变形杆菌作用比后者强。2 口服吸收好,血药浓度高于氨苄。3用于下呼吸道感染治疗。抗绿脓杆菌广谱青霉素 n包括羧苄,磺苄,替卡,呋苄等 n对绿脓杆菌和肠杆菌科细菌有效头 孢 菌 素 类 n自1981年以来,头孢菌素类的发展比青霉素类还快,引入临床和正在临床研究的新品种最多。目前,第三代新品种不断增加,甚至已有了第四代产品。第二、三代的产品在国内也已在不断
9、开发。 结构 n以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核,通过化学合成方法连接上不同的侧链。n抗菌作用强,抗菌谱广,毒副作用小,对胃酸及-内酰胺酶稳定.抗菌谱 n多数G+细菌敏感.肠球菌多耐药.n多数G-菌极敏感. 绿脓杆菌和厌氧菌常 耐药。n与青霉素类、氨基甙类有协同抗菌作用 。 抗菌机制n同青霉素,与细胞壁上不同PBPs结合, 抑制粘肽链的交叉联结,阻碍细胞壁的 合成,从而起杀菌作用。n与青霉素有部分交叉过敏.第一代 氨苄(先锋) 、 唑啉(先锋)、噻吩 n 与青霉素G相似,对G+菌作用强, G-菌 效弱; n对青霉素酶较稳定, 但可被G-菌的-内酰 胺酶破坏; n有肾毒性 n主要用于耐药金
10、葡菌感染,口服用于轻 、中度呼吸道和尿路感染。第二代 孟多、呋新 n对G+菌,对G-菌,部分对厌氧菌有 效,对绿脓杆菌无效。n对G-菌的-内酰胺酶稳定性 n肾毒性 n主要用于肠杆菌引起的肺炎,菌血症,尿路 感染,胆道感染等。 第三代 噻肟(复达欣) 哌酮(先锋必)n对G-作用n t1/2延长,组织分布广,可进入脑脊液 n对各种-内酰胺酶稳定性 n无肾毒性 n对绿脓杆菌有效,其中头孢噻肟对绿脓 杆菌作用最强。 药动学 n除个别药物外,多需注射给药。 n吸收后分布良好,可进入各种组织液,第 三代可进入前列腺和眼房水。 n多数以经肾排泄为主,但头孢哌酮主要 从胆汁排出(80%)。 n多数t1/2短.
11、头孢三嗪(菌必治)t1/2长达 8小时(长效头孢)。 不良反应 n 过敏反应 可发生皮疹,淋巴结肿大及哮 喘,过敏性休克.n与青霉素有510%交叉.防治同前。n肾毒性 损伤近曲小管上皮细胞.主要见第 一代 。n可引起二重感染,较严重的是肠道白色 念球菌感染。 新型-内酰胺类一、碳青霉烯类n化学结构与青霉素类似。n硫霉素(thienamycin)抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低。但稳定性 差,不适用于临床。n亚胺培南(imipenem,亚胺硫霉素)与脱氢肽酶抑制药西司他丁复方制剂称泰能 (tienam)。n美罗培南(meropenem)在体内对肾脏脱氢肽酶稳定,可单独使用。二、单环-内酰胺类n氨曲南
12、(aztreonam)对G-菌作用强,对G+菌、厌氧菌作用弱。特点:耐酶、低毒、体内分布广泛。临床用于下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。三、-内酰胺酶抑制药n-内酰胺酶抑制药本身没有或仅有很弱的 抗菌活性,但与其他-内酰胺类抗生素联 合应用可发挥抑酶增效的作用。n克拉维酸(clavulanic,棒酸)对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和脆弱类 杆菌也有较强的抗菌活性。复方制剂:阿莫西林克拉维酸钾用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、 盆腔、乳腺的感染。n舒巴坦(sulbactam,青霉烷砜)抗菌作用略强于克拉维酸。复方制剂:氨苄西林舒巴坦(优立新)主要应用于产-内酰胺酶的流感嗜血 杆菌淋病
13、奈瑟菌、肠杆菌属、金葡菌所致 的感染。不用于阴沟杆菌、绿脓杆菌感染 。头孢哌酮钠舒巴坦钠主要应用于产-内酰胺酶的肠杆菌、 绿脓杆菌及厌氧菌感染。n他佐巴坦(tazobactam,三唑巴坦)抑酶作用最强。复方制剂:哌唑西林钠他佐巴坦钠四、氧头孢烯类n拉氧头孢(latamoxef)与第三代头孢菌素相似。抗菌谱广、抗菌作用强、对-内酰胺 酶极稳定。用于治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道 感染及脑膜炎、败血症。五、头霉素类n化学结构与头孢菌素类似,在7-ACA的 C7上增加一个甲氧基。n分A、B、C三型,C型抗菌作用最强。 临床常用其衍生物。n头孢西丁(cefoxitin)抗菌谱广,对厌氧菌有效。用于治疗由需氧和厌氧菌引起的盆腔 、腹腔及妇科的混合感染。