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1、慢性肾脏疾病治疗思考中南大学湘雅二医院 彭佑铭医师应勤于思考1887年卢比.华尔兹 油画医生遗传因素环境因素遗传性疾病传染性疾病环境因素与遗传因素的关系肾脏疾病治疗的哲学问题肾脏疾病ESRD缓解 痊愈临床 表现病理病因微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化未病之病将病之病已病之病上医中医下医CKD干预思考肾脏疾病治疗的哲学问题发展认识肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性
2、肾脏疾病定义慢性肾脏疾病定义标准1 1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）/= 3个月, 可以有或无GFR下降,可表现为下面任何一条:肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像 学学 检查异常检查异常2 2、 GFR/= 3个月, 有或无肾 脏损伤证据慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病分期慢性肾脏疾病分期阶段描述GFRml/min/1.73m2 处理方案CKD危险增加 /=/=90，有危险因素筛查，减少危险因素1肾脏损伤 GFR正常 或增加/=90诊断治疗，减少CVD危险，延缓 进展 2轻度下降60 - 89评估进展3
3、中度30 - 59治疗并发症4重15 - 29替代治疗准备5肾衰竭15（透析）替代治疗K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式: Ccr(ml/min)=(140 年龄)(0.85女性)/(72 Scr)慢性肾脏疾病定义分期及发病率CKDESRD1 million20 million慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病发病率：城市10%；农村11%；欧美稍低湖南省1184例ESRD血液透析病人 不同年份病因组成湖南地区IgA肾病所占ESRD病因中的比重IgA肾病其他慢性肾炎慢性肾炎IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，常以单纯 血尿和/或蛋白尿为主要表现，肾活检
4、是确诊IgA肾病的主 要方法。 IgAN是导致慢性肾衰竭的常见原因之一。IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病2011年新导入患者的原发病情况54.254.219.419.49.99.92.72.810.9原发性肾小球疾病糖尿病肾病高血压肾损害肾结石多囊肾病其它原发疾病原发疾病20102010年新导入年新导入20112011年新导入年新导入原发性肾小球疾病55.7%54.2%糖尿病肾病17.3%19.4%高血压肾损害9.6%9.9%肾结石3.0%2.8%多囊肾病2.7%2.7%其它11.7%10.9%病因层面干预慢性肾脏疾病原发病因原发性肾脏疾病IgA肾病继发性肾脏疾病糖尿病肾病原发性高血压肾
5、损害梗阻性肾病其他 病因层面干预病因层面干预IgA 肾病 占 405026概述 IgA肾病的临床特点血尿/血尿+蛋白尿大于95 %纯蛋白尿 小于5%尿检异常起病隐匿（半数 体检发现）相当部分或多或 少存在上呼吸道 感染尿检多为血尿/血 尿+蛋白尿部分伴有高血压肾功能不全27概述 IgA肾病病理表现特点病理表现多样化系膜增殖轻微病变新月体局灶节段硬化增生硬化呼吸道感染消化道感染血液中多聚 IgA增多血尿蛋白尿高血压肾损害病 因病理生理临床表现我们的研究思路病因层面干预 - IgA 肾病 29扁桃体是粘膜免疫系统最大器官我们在思考我们在思考 IgAIgANN是否存在是否存在扁桃体粘膜免疫扁桃体粘膜
6、免疫 过度的免疫应答过度的免疫应答?病因层面干预 - IgA 肾病 一些长期的临床病例随访研究的结果提示病情早期的扁桃体切除可以改善IgA肾病患者的尿检异常并维持稳定肾功能刘伏友，彭佑铭 等.中华肾病杂志, 1993, 9(1). 。自1988年开始，Hotta O等 以扁桃体切除激素，治疗超过500例的IgAN病人，发现早期治疗可使绝大部分病人进入临床缓解期，即尿检无异常期 Acta Otolaryngol Suppl. 2004 Dec;(555):43-8 。Akagi H 等对肾活检证实为IgA肾病的71例患者,其中41例切除扁桃体。十年回顾性对照研究。发现即使扁桃体切除组肾小球损伤重
7、于对照组，但手术组的临床缓解率、肾功能稳定率、肾脏生存率均高于对照组 Acta Otolaryngol Suppl. 2004 ,555:38-42 。扁桃体摘除与IgA肾病疗效观察病因层面干预 - IgA 肾病 Xie Y等观察了1973至1980年间通过肾活检确诊118例（其中48例切除扁桃体）IgAN患者长期肾脏存活率。 10年后，扁桃体切除组和对照组的肾脏存活率分别为89.6% 和63.7% Kidney Int. 2003 ,63(5):1861-7 。Komatsu H等将IgAN患者分为扁桃体切除+激素组和单用激素组，发现扁桃体切除组蛋白尿与血尿的缓解率均高于对照组。重复肾活检，
8、发现患者系膜增殖和IgA沉积明显减少，且联合治疗在消除蛋白尿的效果相当于对照组的6倍Clin J Am Soc Nephrol. 2008 ,3(5):1301-7 。我们近期研究也证实，在切除腭扁桃体后适时抗感染、适当给予雷公藤多甙和/或联用ACEI及ARB治疗等，可使病人血尿和/或蛋白尿获得较长期缓解刘虹 彭佑铭 刘伏友 中华肾脏病杂志 2009 25 (1): 64-65。扁桃体摘除与IgA肾病疗效观察病因层面干预 - IgA 肾病 位于呼吸道和消化道的入口处 属于粘膜相关淋巴组织(MALT) 在粘膜局部产生IgA发挥免疫效应扁桃体隐窝易为细菌病毒存留 繁殖，形成病灶 血液供应十分丰富
9、静脉血汇入颈内静脉扁桃体结构与功能Waldeyer 环病因层面干预 - IgA 肾病 腭扁桃体咽扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体腭扁桃体咽扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体未吞咽吞咽扁桃体环安检门扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门扁桃体的主要功能是作为抵抗病毒、细菌和食物抗原进入上呼吸道及消化道的第一道防线。免疫组化研究显示在8岁之前扁桃体比在8岁之后活跃。IgA免疫细胞总数在5-7岁达到高峰 ，此后随年龄增长减少。血清IgA与唾液分泌的IgA水平在11至13岁达到成人水平。学龄前儿童的扁桃体作为一个局部的粘膜免疫防御结构是重要的。扁桃体结构与功能病因层面干预 - IgA 肾病 扁桃体功能细胞有T, B淋巴细
10、胞、树突状细胞等。扁桃体T淋巴细胞在网状上皮中约占细胞数量40%，在淋巴滤泡占5%- l0%。主要作用为接受抗原提呈细胞(APC)传递抗原信息后产生各种细胞因 子，促进B淋巴成熟。滤泡间区可以产生IgG、IgA、IgM和IgD；生发中心可以产生少量IgM 和IgD。树突状细胞为扁桃体中主要的APC。 B细胞产生的分泌型IgA二聚体具有亲水特性，能够防止细菌或病毒 粘附和侵入上呼吸道粘膜 。扁桃体激活的T细胞可产生Th-1型和Th-2型细胞因子，充分显示了它 们既能支持细胞免疫介导的应答又支持体液免疫介导应答的多样性Am J Pathol 157:20232035, 2000。 扁桃体结构与功能
11、病因层面干预 - IgA 肾病 IgAN组生发中心CD21反应强于非肾炎组在小结间区，IgAN组CD3反应强于非肾炎组IgAN组生发中心CD68反应强于非肾炎组非肾炎组IgAN 组IgAN组IgA阳性细胞多IgAN扁桃体过度免疫应答证据 扁桃体免疫病理形态学改变与非肾炎组不同刘莎，彭佑铭，刘虹,刘伏友 IgA肾病与慢性扁桃体炎患者腭扁桃体病理形态学对比研究 中华肾脏病杂志 2007；23；11，非肾炎组IgAN 组非肾炎组IgAN 组非肾炎组IgAN 组病因层面干预 - IgA 肾病 IgAN扁桃体过度免疫应答证据CD5+CD19+ B 细胞在IgAN扁桃体表达增强IgAN与no-IgAN扁桃
12、体CD5+CD19+B细胞百分率的比较（P0.01）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009组别nCD5+CD19+B细胞百分率中位数CD5+CD19+B细胞四分位间距 IgAN100.11950.113-0.123no-IgAN100.0400.024-0.058CD19+CD5+B细细胞IgANCD19CD5No-IgAN病因层面干预 - IgA 肾病 IgA1阳性细胞 在IgA肾病病人扁桃体中的表达IgA1表达在扁桃体中浆细胞的胞浆，其阳性细胞弥漫分布在上皮内、上皮下交界区、小结帽。生发中心、弥漫淋巴组织表达较少组别nIgA1阳性细胞百分率中位数IgA1阳性细胞四分位间距IgA
13、N100.06550.0615-0.080 no-IgAN100.03550.021-0.043IgAN组与非肾炎组扁桃体IgA1阳性细胞百分率的比较（ P0.01 ）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009IgANNo-IgAN病因层面干预 - IgA 肾病 IgAN扁桃体过度免疫应答证据 脂多糖和灭活甲型链球菌刺激IgAN病人扁桃体单个核细胞产生IgA1甲型链球菌上调IgA肾病TMCs上清液IgA1/IgA比例(P0.05)甲型链球菌、脂多糖刺激后，IgA、IgA1产生明显增加。甲型链球菌刺激后IgA1/IgA比例上升中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009病因层面干预 - IgA
14、 肾病 IgAN扁桃体过度免疫应答证据IgAN病人扁桃体单个核细胞IgA类别转换相关基因表达IgA肾病扁桃体单个核细胞I- C胚系转录本mRNA表达上调IgA肾病扁桃体单个核细胞 胞嘧啶脱 氨酶（AID）mRNA 表达上调中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009病因层面干预 - IgA 肾病 甲型链球菌上调IgAN TMCsFcRI蛋白表达中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009IgAN扁桃体单个核细胞IgA受体FcRI表达IgAN扁桃体过度免疫应答证据未刺激组IgAN TMCsFcRI mRNA 表达高病因层面干预 - IgA 肾病 IgAN组术后第3天血清IgA、IgA1水平
15、较术前增高（n=17） 血清指标术前术后0小时术后1天术后3天 术后5天IgA（g/L）2.570.792.520.882.581.013.191.22*2.640.82IgA1（g/L）2.290.872.120.722.310.842.891.27*2.240.75非肾炎组手术前后血清IgA和IgA1水平无显著变化（n=17 ） 血清指标术前术后0小时 术后1天术后3天术后5天 IgA（g/L）2.030.541. 900.471.960.661.960.561.840.52IgA1（g/L）1.680.471.550.431.690.651.620.521.590.45IgAN组发生尿检
16、恶化率高与血清IgA1同步分组有尿检恶化无尿检恶化合计发生率() IgAN组15 （血尿/蛋白尿增加）2 （血尿/蛋白尿未增加）1788.20* 非肾炎组2（仅蛋白尿微量）15 （尿检正常）1711.76IgAN扁桃体过度免疫应答证据IgAN扁桃体摘除术前后血清IgA1及尿检变化中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009病因层面干预 - IgA 肾病 过度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答腭扁桃体摘除 并非只是清除病灶腭扁桃体摘除或非手术处理由过度免疫应答变为适度免疫应答IgAN扁桃体摘除降低过度的免疫应答?病因层面干预 - IgA 肾病 45扁桃体的作用骨髓来源IgA肾病的学术争议与非IgA扁桃体有差异摘除扁桃体可改善尿检异常尽管是回顾性研究RCT难操作IgA肾病骨髓中有大量IgA1 浆细胞IgA病人骨髓移植给非IgA病 人出现肾炎非IgA骨髓移植
