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1、药代动力学参数的计算问 题孙瑞元上海中医药大学药物临床评价中心 安徽药物临床评价中心 Tel: 0553-3366199 Email: http/www.DrugC一 药代动力学的一般计算问题1 计算软件国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis等.数据严谨全面.要求用户选择数学模型,并给出初值.国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1等.人性化高,切合实用.根据数据特点自动选择数学模型.首先用残差法自动计算初值. 给出3种房室3种权重,共9种计算结果及图形.提示其中二种最佳结果,以便选用.注意:合法性,合理性,公认性.2 评价指标(权重的意
2、义)权重涉及曲线拟合的目标函数,误差平方和最小时,点线拟合最好(最小二乘方原则) PT曲线有C-T曲线及lnC-T两种.1)相对误差平方和(RE) RE=(-)2 =(C-Ce)2*1/C2W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲线的拟合情况.C=0,或Ce0为时,应校正为Cmin/100.以免分母为0 100差10与1差0.1的重要性相同(相对误差均为10%),故照顾低浓度点多,T1/2较准确,峰点误差较大.CC-Ce2)绝对误差平方和(AE) AE=(C-Ce)2 =(C-Ce)*12 W=1:反映C-T曲线的拟合情况.100差1 与 1差1 的重要性相同(绝对误差均为1), 故照顾高浓
3、度点多,峰点较准确,T1/2误差较大.3)权重取1/C 是折中办法,缺乏数学意义,较少用.4)权重取1/SD SD大则数据误差大,权重应较小,思路合理,但一条曲线无法计算SD,故只用于于群体药代学.注意:权重不同,所得参数也可能有差别.因此同批资料应采用同一房室数及同一权重.3 数据处理中的问题异常点可考虑不用,该点要加括号,并说明理由 每条曲线中只能有一个点不用.1)离群值:同时间点的 M2.5SD 之外者,可加(不用).但该点在前后点之中间者,则应留用. 2)中间缺失数据: 如凝血,溶血,或测不出.允许说明理由,该点加括号,不用. 3)滞后现象: 肠道吸收,缓释制剂崩解过慢.”滞后时间(l
4、agT)”是药代学参数之一.严格地说,所有药物均有一定的滞后. 4)尾点反跳: 尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用5)尾点测不出: 尾点血浓低于最低限LLOQ时不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均.应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz Cnz LLOQ时用LLOQ为预期值 Cnz 低限 取低限值 推算点 低限 取推算点不计该点不妥相当于取均数平台假象用均数出现平台假象离群值 可不计未测出之点可测出之点最低检出限 LLOQ滞后现象尾点反跳推算点4 房室模型1) 一级参数 拟合数学模型所用的参数宏参数(MacroMath) 易算初值静注及静滴 非静注一室 K,ke, ke
5、,G,ka二室 A,B, A,B,G,ka, 三室 A,B,G, 一般不用三室C=A*e-t+B*e-t(+G*e-t)-G*e-kat微参数(MicroMath)k10 k21 k12 k13 k31 ka V 难算初值kak10k12 k21k31k13V1V2V32) 二级参数 由一级参数计算所得的参数 V,CL (非静注时,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F)lagT (非静注时,严格地说,总有滞后时间) AUC(0-t),AUC(0-) (根据方程由积分法算出) RE,AE,R2,AIC,t1/2,t1/2,t1/2, t1/2ka, 3) 扩充的参数 AUC% (AUC(0-t)
6、占AUC(0-)的百分比)R:C/Ce (实测C与拟合C的相关系数) C0 (根据方程算出的零时血药浓度) SBC (施贝氏判据)注意:AUC.AUCi 由于算法不同,常有一定差别.5 统计矩 1)传统参数 注意勿与房室参数混淆.Cmax,Tmax,AUC实测值,单纯梯形法simplex trapezoid AUC(0-t) = (C2+C1)(t2-t1)/2AUC(0-) = AUC(0-t)+尾面积(Cn/z)MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)2)扩充参数 尾点异常时NOLIN对zeta(z)进行了校正. 现加符号z,以免与统计矩传统参数混淆. z(ze
7、ta),Nz (终末速率常数,及其组合号) Cnz,t1/2z (终末点血药浓度及其半衰期) AUCz,AUCzi,AUCz% (用z计算的AUC及AUCz/AUCzi的%)Vz,CLz (用z计算的表观容积及清除率)LTs,kas (统计矩估算的lagT,ka)C0s,Ns (统计矩估算零时血药浓度,及其组合号 )3)统计矩校正的zeta及Nz zeta终末速率常数: NOLIN用最后5点目测估算DAS用最后5点各种组合,即23,124,125,134,135,145,234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.在此15种组合中取相关系数最大者终末端
8、最佳组合号为Nz终末端钭率为z(zeta)终末端半衰期为t1/2z 推算的终末点浓度为CnzAUC的尾区面积为Cnz/z4)lagTs,C0s及其组合号Ns用前端2-4点估算Tlag或C0x5 曲线下面积 AUC 的计算 1) 统计矩 梯形法计算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs 加尾得AUCz(0-), ( = AUCz(0-t)+Cnz/z) 2) 房室法 AUC(0-t),AUCz(0-) 用由方程用积分法计算.AUC(0-t),AUCz(0-) 据NOLIN,用房室拟合浓度以 梯形法计算AUC (0-t)加尾得AUC p(0-),( = AUC p(0-t)+Cnp/)AU
9、C 根据NOLIN方式用房室拟合浓度以梯形法计算AUC (0-t)加z尾得AUC (0-),( = AUC (0-t)+Cnp/zeta)曲线下面积 AUC尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取
10、拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易
11、出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUC
12、sAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUC
13、siCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,T
14、maxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值 实测值易出错AUC( 0-t )AUCz( 0-t )AUC( 0-)AUCz( 0-)Cmax,Tmax 统计矩法Cp,Tp 房室法前端应为Tlag 不一定是零, 更不可不计,最后3-5点定z6 表观分布容积 V 的
15、计算1)有两种表达单位以kg计算(2 L/kg),以人计算(120 L)2)非静注者用V/F表示,静注也可用V/F(此时F=1)F是未知的吸收率,D是进入机体的剂量 因V=D*F/AUC(0-)/,故V/F=D/AUC(0-)/ 3)有三种计算方式统计矩: V/F = D/(AUC(0-t)+Cn/)V/Fz = D/(AUCz(0-t)+Cnz/z) 房室法: V/F =D/AUC(0-)/,D/AUC(0-)/ 4)V与V1 一室者V1即V, 二三室者用V1,V2.V37 房室数判定问题AIC(Akaikes information Criterion,赤池判据)AIC = N*ln(WE) + 2P SBC(Schwarz_Bayesian Criterion,施-贝氏判据)SBC = N*ln(WE) + ln(N)*PP是参数个数,N是点数,WE是加权误差平方和AIC 与房室数,时间点数有关.比较全面SBC 对实测点数更为重视.NONLIN己收载1) 判据小的房室为好.判据为负时越负越好2) 在F检验无统计意义时,取较少的房室数3) 各例房室数不同时,取多数的最佳房室数8 药代参数的剂量间线性关系1)与剂量的关系剂量间RSD(=SD/M*100)小于3
