胺碘酮应用指南解读

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1、胺碘酮应用指南解读第四军医大学西京医院心内科王 琼1. 简史(1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc)合成(含碘苯呋喃衍生物)(2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛(Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南 非) (4) 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于 AF/AFL2. 早期药理学和药代动力学的认识80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学(1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道

2、，具奎尼丁样作 用 (2) 具受体阻滞作用(3) 抑制心肌收缩力低于其他AAD(4) 除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性(5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等(6) 脂肪、肌肉含量1030倍于血浆量(7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性3. 为何现在要制订应用指南(1) 90年代后AM使用全球性增长, 到1998年占总的抗心律失常药物处方的 24.1其中欧洲: 34.5; 北美: 32.8; 拉丁美洲: 73.8亚洲国家占的比例较小(2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速(3) 其有效性和安全性有了循证医学证据因此有必要规范它的使用方法、指征Connol ST

3、. Evidence-based Analysis of Amioderone Efficacy and Safety. Circulation 1999: 100:2025-2034) Goldschlager N, Epstein A E, Naccarlli G, et al: Practical guidelines for clinicians, Who treat patients with amiodarone Arch Intem Med. 2000: 160: 1741 1748 Siddoway L A: Amiodarone: Guidelines for use and

4、 monitoring. Am. Fam physician 2003; 68: 2189219. 中国生物医学会起搏与电生理分会，心血管分会：胺碘酮抗心 律失常治疗应用指南，中国心脏起搏与心电生理杂志 2004；18: 401407.4. 药动学特征(1)正确使用AM，必需了解它的药动学(1)高度脂溶性，口服吸收不完全(30%50%)(2) 被组织(脂肪、肌肉、皮肤、内脏)广泛摄取，但个体差别甚大(3) 清除半衰期静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T 1/2)口服真正的清除半衰期60天以上,药动学特征(2)(4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上)(5) 600mg/

5、d1200mg/d口服负荷12周，不一定能见到预期治疗效果，不代表远期无效(6) 负荷量越大，起效越快(口服AM负荷量一般在二周内10克左右，维持量200400mg/d)(7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果( AM应用要根据临床实际疗效，调整负荷量和维持量，以最小的 维持量求得最好的疗效，因此AM的应用主要靠经验用药。)药动学特征(3)(8) AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA),在肝内合成，分布于全身 各脏器。长期应用，DEA血浓度可超过母药(9) 血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险 (10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200400mg/d, 个别病例100mg/d也

6、能有效(11) AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，AM及DEA不能经透析排出(12)肝脏是AM的主要代谢器官, 肝功能不全者、肝脏硬化不能应用 AM。 5. AM急性电生理作用 (动作电位 1)(1) 降低Vmax(2) 表现浓度、频率、电压依赖(3) 对静息膜电位无影响(4) 对APD（动作电位时程）影响，分歧意见较多基本不影响QT间期(5)可抑制慢反应细胞活性,减慢窦房结、房室结的传导，抑制 自律性,中止房和室的折返激动。An action potential in a myocardial cell from the ventricles AM急性电生理作用(离子通道 2)

7、(1) 抑制INa 0.17.3M，IC50 3.6 M钠通道从失活状态恢复延迟使用依赖阻滞膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞) (2) 抑制ICa-L 13 M失活态阻滞强于静息态使用依赖3HNitrendipine证明AM的IC500.25 M (竞争抑制)(3) 抑制外向电流 AM 10 M抑制Iks AM也能抑制Ikr(5 M) 对Ito的抑制作用尚不清楚 AM 1020 M抑制Ik1的内向、外向成分分别14 (-120mV)、12(-50mV) 抑制IK.Na 0.1-10 M， IC50 1 M有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速 心律失常 抑制IKACh IC502 M

8、，有助于中止AFAM的急性电生理作用(特征3)(1) 抑制内向INa、ICa-L，使Vmax下降，呈电压、使用依赖抑制心肌细胞兴奋性(自律)和传导性(2) 对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用，抑制Ik1的浓度较大抑制Ito的作用尚不清楚(3) 急性AM对APD影响不一致的原因对内向电流的抑制使APD缩短 对外向电流抑制使APD延长AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、 实验条件 不同，对内向、外向电流有区别对复极电流有抑制作用，但不强，基本不影响QT间期。6. AM慢性电生理作用(动作电位 1) 主要抑制外向电流，对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD、REP。 慢性口

9、服的I类作用有较大的分歧：对Vmax无影响 vs.Vmax表现使用抑制一般认为对Vmax无影响，仅在高组织浓度时Vmax轻度抑制(18%) *提示慢性应用AM对心肌钠通道影响不大，长期应用AM治疗者QRS波不增宽 ，可用于室内传导障碍的患者。 APD延长的频率依赖与其他III类药物不同:AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形;或随频率增加(0.1 3.3HZ)呈线性延长; Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖 QT间期延长是它应有的药理作用，而不是它的毒性反应 对L型钙流也有抑制，也能减慢窦律、减慢AV传导，但对心室肌细胞钙内 流的抑制，也许能被APD间期延长所纠正，因此不显负性肌力作用。AM慢性

10、电生理作用(离子流 2)AM的慢性作用主要抑制外向电流, Ikr、Iks、Ik1、Ito、Ik.Na : AM 80100mg /kg/d 7天4周 ICa-L 电流密度 1362 Ikr 电流密度 61 Iks 电流密度 45 Ito 电流密度 2344 Ik1 电流密度 44慢性AM作用突出表现APD延长AM慢性电生理作用(特征 3)有似心脏甲减样反应APD延长,有效不应期延长, QT延长Iks抑制心动过缓受体密度心脏Ca2+ATP 酶活性Na/K ATP酶活性 但甲减者心脏的Iks密度降低，而Ikr和Ik1不受影响 ，因此慢性胺碘酮对心脏影响有甲减样作用，但并 不与甲减心脏相同。7. A

11、M慢性作用机制(1)长期服用AM者，Kv1.5的mRNA明显降低(41%)(2)Kv1.5通道的基因表达，受AM的慢性作用而下调(3)分子生物学研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家族通道结构和功 能已不同于原来的通道(4)AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达(5)正常钾通道的表达需T3介导, AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3AM拮抗T3经下列三途径： 抑制T3、T4进入细胞内 抑制T4转成T3 抑制T3与核受体结合(6) 实际上AM抑制了T3对钾通道基因的正常表达8. AM代谢产物DEA作用复杂(1) 长期应用AM，它的代谢产物DEA可在心肌积聚(2) AM对Vmax的慢性影响有较大的

12、差别与AM和DEA在心脏积聚有关高积聚(AM 55104g/g，DEA 5666 g/g)，明显抑制Vmax和传导速 度低积聚(AM 415g/g，DEA 13 g/g)可忽略I类作用(3) AM、DEA积聚高低反映了不同物种的药动学差别(4) 据放射配体结合研究，DEA与钠通道结合能力与AM相似，但钙通道结合能 力只及AM的1/10(5) DEA的急性灌注试验，不延长心室肌的APD延长，浦氏纤维的APD略有缩短 ，SAN活性有，DEA的单次静注增宽QRS波，比AM强2.6倍9. 哪些心律失常病人适合选用AM(1) 危及生命的室性心律失常(FDA批准) 指室颤(VF)和血液动力学不稳定室速(V

13、T) 尤其适用于：. 急性或陈旧性心肌梗死者. 左室功能不全或慢性充血性心衰者. 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者.植入ICD频发电击者(2) 房颤复律或维持窦律：器质性心脏病AF尤其心梗、心衰阵发性AF既往史无器质性心脏病，但AF其他药 物不能控制或不能耐受(3) 非持续性室速或频发室早者，限用于：左心功能不全，EF2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，以免发生静脉炎(发生 率2000mg/d者，低血压多见通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持36周12. 如何从静脉过度到口服从静滴第一天起同时接受口服治疗（每天3片）。剂量可增至每 天4-5片。 按指南应用： 720mg/d

14、二周者，改口服200mg/d720mg/d1周者， 改口服400mg/d 二周后200mg/d720mg/d7天AF复律推荐用药药物 给药途径 推荐级别 证据水 平有效药物 多非利特 口服 I A 胺碘酮 口服或静脉 a A 依布利特 静脉 a A 心律平 口服或静脉 b B 奎尼丁 口服 b B效果较差或尚未充分研究 普酰胺 静脉 b C 索他洛尔 口服或静脉 A 地搞辛 口服或静脉 C 14. AMI中AM的应用(1) 持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压150mg iv/10min (或5mg/kg)，1015min可重复150mg，随后1mg/min 6h静滴(360mg)，0.5mg/min静滴18h(540mg)，24h控制在2.2克以内(I、B)(2) 持续性AF/AFL 伴血液动力学障碍或进行性缺血表 现电复律不能转复电复律后AF/AFL复发AM按以上剂量静注后口服 (I、C)15. 心衰中AM的应用(1)