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1、肿瘤分子靶向药物治疗进展概述*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。*其治疗成为人们关注的焦点。*传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同 时，也往往给患者带来较大的毒副作用。传统化疗 生长快速的肿瘤细胞结果结果 ：肿瘤细胞灭亡肿瘤细胞灭亡机体很多细胞一起机体很多细胞一起“ “陪葬陪葬” ”机体免疫力彻底摧毁机体免疫力彻底摧毁肿瘤细胞肿瘤细胞“ “抬头抬头” ”肿瘤复发肿瘤复发肿瘤转移肿瘤转移靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌 病因，选择性强。“ “靶向靶向” ”分为三个层次：分为三个层次：1 1、针对某个器官（器官靶向）、针对某个器官（器官靶向）2 2、针对某种类别的肿瘤
2、细胞（细胞靶向）、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）3 3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部 分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一 个基因产物进行治疗。（分子靶向）个基因产物进行治疗。（分子靶向）蛋白体DNA细胞质分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节 ，如，如 等，从等，从 分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿 瘤细胞生长，甚至使其完
3、全消退的一种全新的生物瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物 治疗模式。治疗模式。 细胞信号传导通路细胞信号传导通路 、原癌基因和抑癌基因原癌基因和抑癌基因 、细胞因子及受体细胞因子及受体 、抗肿瘤血管形成抗肿瘤血管形成 、自杀基因自杀基因靶点药药物 Endostar(恩度）2006 NSCLC(非小细细胞肺癌） Bevacizumab（贝贝伐单单抗）2004 CRC（直结肠结肠 癌）EGFR/ HER2 （表皮生长长因子受体 ）Gefitinib（吉非替尼）2003 NSCLC、Erlotinib(厄罗罗替尼） Trastuzumab（曲妥珠单单抗）1998 BC （乳腺癌） Cetu
4、ximab（西妥昔单单抗）2004 CRC 06 SCCHN头颈头颈 部鳞鳞状细细 胞癌Bcr-Abl KITGlivec（伊马马替尼）2002 CML（慢性粒细细胞白血病） GIST RAF/MEK/ERK /VEGF /PDGFSorafenib（索拉非尼）2005 RCC（肾细肾细 胞癌）2008 HCC（肝细细胞癌）EGFR/VEGFR/RETVandetanib（凡德他尼 ）2006 MTC（甲状腺髓样样癌）VEGF-R1-/PDGFR- /KIT/FLT-3/RET MEKSunitinib(舒尼替尼 ) 2006 RCC GIST（胃肠间质肠间质 瘤）CD20Rituximab（
5、利妥昔单单抗）1996 NHL （非霍奇金淋巴瘤）针对分子靶点的药物及肿瘤（已上市针对分子靶点的药物及肿瘤（已上市 ）分子靶点的分类及其药物分子靶点有很多分子靶点有很多癌基因、抑癌基因*生长长因子及其受体*血管生成因子及其受体*蛋白激酶及信号传导传导 通路法尼基蛋白转转移酶端粒及端粒酶DNA 拓扑异构酶泛素化途径调调控因子DNA引物酶组组蛋白去乙酰酰化酶等研究比较成熟的靶点研究比较成熟的靶点表皮生长因子受体表皮生长因子受体EGFR HER-2EGFR HER-2血管内皮生长因子及受体血管内皮生长因子及受体VEGR1VEGR1、2 2 、3 VEGFR13 VEGFR1、2 2、3 3PDGF-
6、PDGF-、PDGF-PDGF-蛋白激酶及信号传导通路蛋白激酶及信号传导通路RAF/MEK/ERK RAF/MEK/ERK CD20CD20（B B淋巴细胞表面特有标识）淋巴细胞表面特有标识）EGFREGFR 表皮细胞生长因子受体（表皮细胞生长因子受体（EGFREGFR），），又称又称Her1,Her1, 是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖 蛋白家族。蛋白家族。 EGFREGFR在多种恶性肿瘤中都存在着过表达，而且在多种恶性肿瘤中都存在着过表达，而且 往往这种过表达与肿瘤侵袭性高、进展快和预往往这种过表达与肿瘤侵袭性高、进展快和预 后不良等密切相关
7、。后不良等密切相关。EGFREGFR广泛分布于多种恶性肿瘤中，与相应配体广泛分布于多种恶性肿瘤中，与相应配体 EGFEGF、TGF-TGF-等结合后，使不同的信号蛋白被激等结合后，使不同的信号蛋白被激 活，促进细胞的分裂增殖，使正常细胞恶变，活，促进细胞的分裂增殖，使正常细胞恶变， 并且影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润并且影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润 转移、肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤复转移、肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤复 发和转移，因此成为肿瘤分子靶向治疗的重要发和转移，因此成为肿瘤分子靶向治疗的重要 靶点。靶点。EGFRIEGFRI目前，目前，EGFRIEGFRI主要有
8、两大类：主要有两大类：1 1、小分子的化合物（小分子的化合物（EGFR-TKIEGFR-TKI）：）：包括吉非替包括吉非替 尼和埃罗替尼等，能进入癌细胞内，直接作用尼和埃罗替尼等，能进入癌细胞内，直接作用 于于EGFREGFR的胞内区，干扰的胞内区，干扰ATPATP结合，抑制酪氨酸激结合，抑制酪氨酸激 酶的活性。酶的活性。2 2、大分子的单克隆抗体：大分子的单克隆抗体：西妥昔单抗西妥昔单抗、尼妥珠、尼妥珠 单抗、单抗、IMC-C225IMC-C225，ABX-EGFABX-EGF等，主要作用于等，主要作用于EGFREGFR 的胞外区，通过竞争性抑制配体与的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFRE
9、GFR的结合的结合 ，使受体失去活性。，使受体失去活性。小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋 白质的化合物； 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的 抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族 抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑 制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制 酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细 胞的生长和扩散。GefitinibGefitinib 吉吉非替尼（易瑞沙）非替尼（易瑞沙）ZD1839ZD1839ErlotinibErlotinib 厄罗替尼（特罗凯）厄罗替尼（特罗凯）OSI-774OSI-7
10、74Cancer cell MembraneZD1839 OSI-774Kinase 激酶NucleusNucleus 细胞核细胞核Cell proliferationCell proliferation 肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖ApoptosisApoptosis 肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡X XAngiogenesisAngiogenesis 肿瘤血管生成肿瘤血管生成X XMetastasisMetastasis 肿瘤转移肿瘤转移X XX XTGFa吉非替尼口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂2002年6月率先在日本上市2003年5月获美国FDA批准上市2005年2月26日
11、正式在我国上市目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC吉非替尼剂量为225700mg/d均可抑制EGFR-TKISEL临床试验评估IRESSA延长肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者参加结果显示,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群 的中位生存期(分别为5.6个月和5.1个月)但ISEL同时显示,吉非替尼对东方人种或者从来没 有吸烟的人有明显延长生存期的作用(9.5vs5.5 个月和8.9vs6.1个月，=0.01)吉非替尼主要不良反应：吉非替尼主要不良反应：皮疹皮疹 皮肤干燥皮肤干燥恶心、呕吐、腹泻恶心、呕吐、腹泻间质性肺炎间质性肺炎多数于停药后或经对症处理即可缓解多数于停药后或经
12、对症处理即可缓解 间质性肺炎虽然罕见却可致命间质性肺炎虽然罕见却可致命, ,值得临床高度重视值得临床高度重视 。厄罗替尼口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂 NCIC BR.21临床试验 一项随机双盲安慰剂对照的期临床研究显示 Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位 生存期(6.7个月)比安慰剂组(4.7个月)明显延长, 并能显著改善症状,治疗组的客观应答率为9%,而 安慰剂组只有1%。 基于这个试验结果,美国FDA于2004年11月批准 Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者。吉非替尼主要不良反应：吉非替尼主要不良反应：腹泻腹泻皮疹皮疹手足综合症手足综合症不良
13、反应比吉非替尼轻微不良反应比吉非替尼轻微推荐剂量是推荐剂量是150mg/d150mg/d单克隆抗体单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因 子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止 癌细胞的生长和扩散。优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤 害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大 幅度降低毒副作用。西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)爱必妥EGFR的IgG1单克隆抗体 直接对抗细胞外EGFR配体,抑制肿瘤生长 耐受性好,最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、 寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。 建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持 量是250mg/m2。
14、主要治疗直肠结肠癌（CRC）。K-RAS基因及其表达的K-RAS蛋白K-ras基因是一种原癌基因。是编码一个GTP结合蛋白的癌 基因。表达产物是细胞表面受体如EGFR等信号传导通路 上的重要蛋白（K-ras蛋白）。此蛋白对细胞的存活、增 殖和分化起重要的调控作用。K-ras蛋白控制着EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后信号传导下来 的重要的路径，就是说必然要通过这个途径来进行肿瘤信 号往下传，传完以后肿瘤细胞才能增值、分化、生存，如 果传不下来了信号下不来了，就没有生存能力了，没有繁 殖能力了，细胞就会死掉。K-ras在结直肠癌进展方面起到重要作用，它也是一个关键 的基因，是通过EGFR下传途径的关键
15、基因。 KrasKras基因基因没有发生突变的正常状态（没有发生突变的正常状态（ 称为野生型，占称为野生型，占60%60%左右）左右） 发生突变的异常状态（突发生突变的异常状态（突 变型，占变型，占40%40%左右）左右） 正常情况下，正常情况下，KRASKRAS蛋白不存在活性，只有细胞受到外界蛋白不存在活性，只有细胞受到外界 刺激后激活刺激后激活EGFREGFR等信号通路时，等信号通路时，KRASKRAS被活性被活性EGFREGFR等酪等酪 氨酸激酶磷酸化后而活化，而活化后的氨酸激酶磷酸化后而活化，而活化后的KRASKRAS可以激活该可以激活该 信号通路中的下游信号蛋白。信号通路中的下游信号蛋白。 KRASKRAS基因在很多癌中都发生了突变，这些突变破坏了基因在很多癌中都发生了突变，这些突变破坏了 KRASKRAS蛋白内在的蛋白内在的GTPaseGTPase活性，从而使得活性，从而使得KRASKRAS蛋白处蛋白处 于持续活性状态。于持续活性状态。 在在KRASKRAS野生型转移性结直肠癌中，野生型转移性结直肠癌中，EGFREGFR 靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）能有效阻靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）能有效阻 止信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。止信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。 KRASKRAS基因如果发生突变，
