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1、1乌司他丁对炎症、组织灌注及 脏器损伤的影响2目录p乌司他丁的药理作用p乌司他丁对血管内皮、血管通透性和灌注的影响p乌司他丁对脏器功能的影响Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):1163乌司他丁（UTI）是天然的炎症调节物质C端K区 ：抑制多种水解酶N端K区：抑制组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合， 稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2
2、003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 11401147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 3694乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放Ca2+Ca2+ C
3、a2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2 磷酸化NF-B/Egr-1活化TNF-a/IL-1TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸软骨素糖链结合Ca2+结合细细胞 XXX抑制钙内流，阻断信号转导 ，减少TNF-a/IL-1产生X稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1释放，阻断炎症级联反应 稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害5乌司他丁抑制多种水解酶酶的分类酶的名称抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8-糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶G15.7纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶1,675肠激酶3,000脂酶脂肪
4、酶230糖类水解酶透明质酸酶75淀粉酶2,500l乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性 l乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强6目录p乌司他丁的药理作用p乌司他丁对血管内皮、血管通透性和灌注的影响p乌司他丁对脏器功能的影响7蛋白酶抑制剂对中性粒细胞 介导的内皮细胞损伤的抑制 作用Keigo Nakatani, et al. Journal of Leukocyte Biology Volume 69, February 20018中性粒细胞/炎症介质损伤内皮细胞多种因子培育后洗脱的HUVEC（51Cr标 记），在TNF-a激活的中性粒细胞介导 下，
5、51Cr释放率和内皮细胞死亡率明显 升高 TNF-a + IFN-培育后洗脱的 HUVEC（51Cr标记 ），加入不同 因子激活的中性粒细胞混悬液， 51Cr释放率和内皮细胞死亡率明显升高Keigo Nakatani, et al. Journal of Leukocyte Biology Volume 69, February 20019乌司他丁抑制中性粒细胞分泌弹性蛋白酶，减 轻内皮细胞损伤 经TNF-a + IFN-y培育后洗脱的 HUVEC，加入TNF-a激活的中性 粒细胞，和不同浓度的乌司他丁/ 加倍酯/抑肽酶。只有乌司他丁培 育组，细胞毒性释放呈浓度依赖 性降低Keigo Naka
6、tani, et al. Journal of Leukocyte Biology Volume 69, February 200110乌司他丁抑制弹性蛋白酶活性，减轻内皮细 胞损伤弹性蛋白酶（ug/ml）乌司他丁（U/ml）TNF- a + IFN- y培育后洗脱的HUVEC， 加入不同浓度的弹性蛋白酶，继续 培育 12h。内皮细胞51Cr释放率呈浓度依赖 性升高TNF- a + IFN- y培育后洗脱的HUVEC ，加入25ug/ml弹性蛋白酶，以及不同 浓度的乌司他丁培育后，细胞毒性（ 表示内皮细胞损伤 程度）释放呈浓度 依赖性下降乌司他丁对严重脓毒症血清损伤人肺 血管内皮细胞保护作用的
7、实验研究2011年发表于中国呼吸与危重监护杂志李新宇等,乌司他丁对严重脓毒症血清损伤人肺血管内皮细胞保护作用的实验研究 .中国呼吸与危重监护杂志. 2011; 10(6):547- 551.研究设计观观察指标标： 人肺微血管内皮细细胞（PMVECs）的增值值活性 人肺微血管内皮细细胞（PMVECs） 培养液中NF-B 人肺微血管内皮细细胞（PMVECs） 培养液中TNF-研究目的： 探讨乌司他丁保护严重脓毒症血清损伤离体人肺血管内皮细胞(PMVECs)的机 制。人PMVECs细细 胞株患者血清组组(S组组）：加 10%严严重脓脓毒症患者血 清的RPMI1640培养基正常培养组组(N组组） ：加
8、10% FBS的 RPMI1640培养基健康血清组组(H组组)： 加10%健康人血清的 RPMI1640培养基李新宇等,乌司他丁对严重脓毒症血清损伤人肺血管内皮细胞保护作用的实验研究 .中国呼吸与危重监护杂志. 2011; 10(6):547- 551.乌乌司他丁组组（U组组）：加 1000U/ml UTI+10%患者血 清的RPMI1640培养基乌司他丁治疗可维持脓毒症血清中PMVECs增 值活性的稳定与S组相比，U组1、2及6h的OD值明显升高，1和6h OD值升高的差异更明显（ P30%患者40例，随机分为常规治疗组 (n=16)和UTI治疗组 (n=24)，16名青壮年志愿者为正常对照
9、组。两组患 者均进行常规抗休克、创面处理和营养治疗。胡骁华等，中华医学杂志2005年11月2日第85卷第41期 2889-2894CKMB (IU/L)*#*#*#*LDH(IU/L)*#*#*#* 与正常对照比较 P30%患者40例，随机分为常规治疗组 (n=16)和UTI治疗组 (n=24)，16名青壮年志愿者为正常对照组。两组患 者均进行常规抗休克、创面处理和营养治疗。胡骁华等，中华医学杂志2005年11月2日第85卷第41期 2889-2894乌司他丁明显降低烧伤患者血CKMB/LDH水平 ，保护心功能乌司他丁明显降低烧伤患者血BUN/Cr水平， 保护肾功能BUN(mmol/L)*#*
10、#Cr(Umol/L)*#*#* 与正常对照比较 P30%患者40例，随机分为常规治疗组 (n=16)和UTI治疗组 (n=24)，16名青壮年志愿者为正常对照组。两组患 者均进行常规抗休克、创面处理和营养治疗。胡骁华等，中华医学杂志2005年11月2日第85卷第41期 2889-2894乌司他丁显著降低SAP患者ALI发病率p34例人住ICU时未出现ALI/ARDS的患者(治疗组 16例，对照组18例)，在治疗过 程中治疗 组有6例发生ALI/ARDS(37.5)，对照组有12例发生ALI/ARDS(66.7)，治疗组 ALI/ARDS 的发病率明显低于对照组(P0.05P0.05P0.05
11、p2006年1月-2009年9月符合脓毒性休克诊断标准病例76例，分成A、B两组，并排除恶性肿瘤和严重 肝功能损害病例 lA组为治疗组，38例 lB组为对照组，38例 l两组间性别、年龄和APACHE-2评分的差异无统计学意义治疗组对照组与对照组相比较,*:P 0.05SIRS发生率: 天普洛安治疗组 20%；对照组 65% 治疗组 患者肌酸激酶( CK) 谷草转 氨酶( AST) , 谷丙转氨酶( ALT) 和 肌肝( Cr) 值明显低于对照组( P 0.05) 乌司他丁能够有效抑制CPR 后机体炎症反应并保护患者重要脏器 功能荆小莉等，中华急诊医学杂志. 2006. 15(4): 351-353乌司他丁有效降低心肺复苏患者SIRS发生率，保 护重要脏器p乌司他丁可抑制多种血浆蛋白酶的活性，减少炎症 介质的产生和释放p乌司他丁保护血管内皮，减少血管通透性，增加小 血管灌注p乌司他丁保护重要脏器功能，降低病死率35小结36THANK YOUTHANK YOUTHANK YOUTHANK YOU
