循证医学-阿立哌唑

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1、抗精神病药的临床应用抗精神病药的临床应用 与循证医学与循证医学刘重阳鞍钢康复医院循证医学的思考方法帮循证医学的思考方法帮 助我们找到更科学的临助我们找到更科学的临 床解决方案床解决方案循证医学：EVIDENCE-BASED MEDICINEEVIDENCE-BASED MEDICINE指遵循证据的医学。循证医学提倡将临床实践和从文献得到的研究证据结合起来，为病人的诊治做出最佳决策目的 保证临床医疗决策的科学化最好的研究证据医师的临床实践循证医学将为我们解决上述难题提供一条有效的捷径！n证据来自设计严谨、执行严格的临床研究n临床研究设计类型u病例报告（Case Report）u病例分析（Case

2、 Series）u横断面研究（Cross-sectional Study）u病例对照研究（Case-control Study）u队列研究（Cohort study）u随机对照实验（Randomized clinical trial）uMeta分析（Meta-analysis）循证医学强调证据循证医学证据分级水平及依据分级证据水平 研究种类A1aMeta-Analysis分析多个RCT的系统综述1b高质量的单一RCTB2a队列研究的系统综述2b单一的队列研究（包括质量较差的RCT）2c结局研究3a病例对照研究的系统综述3b单一的病例对照研究C4系列病例分析及质量较差的病例对照研究D5专家意见根

3、据研究的性质分4个等级，根据资料的证据强度分5个水平证 据 力 度最强最弱荟萃分析荟萃分析（MetaMetaAnalysisAnalysis）nMeta-Analysis产生的背景u随机对照试验（RCT）有可能存在样本量小、或出 现假阳性、假阴性的问题u所以，对同一问题的临床试验有可能得出不同的结 果，导致对药物评价的不准确nMeta-Analysis是综合多个RCT研究结果，使用精准 的统计分析方法，从而解决单个RCT研究的缺陷u增加了样本量，增大了论证的把握u最大程度地解决假阳性、假阴性问题u对设计及执行质量很差的研究、有偏倚的资料、没 有意义的资料，不能寄希望通过Meta-Analysi

4、s得到 可信的结论完整的随机对照临床试验；纳入的试验应与研究题目相关；纳入的试验在设计上应具有可比行;检索研究文献的标准应客观、统一，相关文献 的检索应尽可能在权威的公共文献库或公共网 站；应尽可能全面地检索、分析已发表或已公布的 研究结果，有倾向性的选择文献将带来研究结 果的偏倚，甚至误导。纳入纳入 Meta-analysis Meta-analysis 的的 RCT RCT 要求要求荟萃分析的举例-2003年精神病学档案 Archives of General Psychiatryv本究是迄今为止规模 最大、最全面的荟萃分 析(meta-analysis）学术背景n John Davis,

5、 是精神科和数据分析领域的两栖权威, 也是第一位运用Meta-Analysis手段对精神分裂症文献综合分析的专家n精神病学档案在精神科学界是一份学术地位极高的杂志，2003年SCI分值是10.6；而我们常见的临床精神病学杂志 J of Clin Psy是4.74n目前汇集文献最广的荟萃分析：对所有1953年-2002年间发表的有关精神分裂症治疗的RCT研究-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平阿米舒必利维思通 奥氮平左替平寿廷多阿立哌唑喹硫平齐拉西酮瑞莫必利相对于氟哌啶醇的效应值p=2x10-18p=3x10-17p=2x10-12

6、p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08新型 药物 传统 药物Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003(June);60(6):553-564 ES:0.25ES:0.21ES:-0.003ES:-0.008是否所有新型抗精神病药都一样有效？维思通的疗效优于传统抗精神病药物 喹硫平和阿立哌唑与传统药物相当关于阿利哌唑的疑问：对于共识调查和荟萃分析关于阿立对于共识调查和荟萃分析关于阿立哌唑的一点共同的疑问哌唑的一点共同的疑问: :为何在荟萃为何在荟萃分析中疗效同传统药物无差异分析中疗效同传统药物无差

7、异, ,但共但共识调查却将其放在一线选择中的较识调查却将其放在一线选择中的较高位置高位置? ?多巴胺通路中脑边缘通路DA功能亢进：阳性症状中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状 认知损害精神分裂症病理机制精神分裂症病理机制中脑边缘通路DA功能亢进：阳性症状中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状 认知损害维思通维思通 MOAMOA改善阳 性症状改善阴 性症状增加5-HT1a 兴奋性改善情感 、和阴性 症状1.阻断突触后 膜DA2受体2.阻断5-HT2a受体增加DA功能3.黑质纹状体 阻断5-HT2a受体增加DA功能减少EPS中脑边缘通路DA功能亢进：阳性症状中脑皮质通路 DA功能低下： 阴性症状

8、 认知损害阿立哌唑阿立哌唑MOAMOA改善阳 性症状2.阻断5-HT2a受体增加DA功能改善阴 性症状增加5-HT1a 兴奋性3.不作用于黑质纹状体1.阻断突触后膜 DA2受体2.激动突触前膜 DA2自受体改善阴 性症状2.激动5-HT1a受体改善情感 、阴性症 状改善情感 症状降低 EPS对阿立哌唑机制的几个疑问？国内经销厂家也在探讨的问题1. 作用部位选择的不确定性中脑边缘：对突触前膜 DA2 自受体是否也有 激动作用？中脑皮质：对突触后膜DA2受体是否也有拮抗 作用？因为作用部位的不确定性将导致：阳性症状恶化，加重患者的精神症状疗效不明确、无法进行剂量滴定 无法进行“ 用药管理”临床证据

9、已证明使用阿立哌唑会加重患者的阳性症状2. 没有明确的量效关系多通路作用激动/拮抗作用同时存在作用机制并不明确，因为多通路作用往往对剂量掌控有更高要求，而 阿立哌唑没有准确的滴定原则激动/拮抗同时存在使得作用机制间的互相牵 制而导致量效关系的不明确（已被临床数据证实)3. 阿立哌唑不作用于结节漏斗和黑质纹状 体作用机制与临床表现不一致1. 现有的临床资料并不支持阿立哌唑不作用于黑 质纹状体的理论，相反其发生静坐不能和 EPS 的比率并不低2. “血催乳素水平”与“催乳素相关症状”是 否具因果关系，目前学术界尚无定论3. 临床资料显示阿立哌唑会导致血催乳素水平下 降，这将产生怎样的临床结局，由于

10、阿立哌唑 的用药经验太少，有关资料尚需积累4. 复杂的作用机制给用药管理带来难题1. 阿立哌唑的半衰期和其“复杂”的机制导致用药两周才能达到疗效的稳态，才可以进行剂量滴定2. 将影响精神分裂症急性期的治疗3. 因为剂量滴定、疗效管理、安全性管理都要等到两周后才能开展，这将为治疗带来很大的麻烦和“危险” 国外临床研究中阿立哌唑与安 慰剂和RIS的 疗效和安全性的比较（国内仿制品的RCT研究尚少）与新型药物急性期的疗效比较阿立哌唑疗效好于安慰剂；但并不优于维思通6mg阿立哌唑30mg组疗效并不好于20mg，提示高剂量不一定获得疗效的改善 Potkin et al; Arch. Gen. Psych

11、 2003; 60: 681-690 P低剂量组n长期疗效，较安慰剂降低复发，与氟哌啶醇比较优势不明 显l EPS发生率并不低，静坐不能发生率高于维思通l 体重增加较奥氮平轻，但与维思通的比较不明确；糖尿 l 病问题已被警示l 泌乳素水平较安慰剂降低，可能对免疫系统有影响l 量效关系不明确，剂量调整需在2周后维思通与喹硫平对精神分裂症住院患者的症状改善及准备出院患者比例的观察随机、双盲、国际多中心的与安慰剂对照研究Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004研究设计双盲、国际多中心（30个中心）、6周分阶段的对照研究2 周 单 药 治 疗 4周精神分裂症

12、或 分裂情感障碍 的住院患者维思通喹硫平安慰剂根据需求可以 可以合并精神 药物治疗221排除已经7天内接受维思通或喹硫平治疗，或60天内接受氯氮平、 或长效针剂、ECT治疗的患者46mg/d 4-6mg/d1- 5天5-8天400-600mg/d 600-800mg/dGreenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004N=153N=156N=73平均剂量：维思通:4.31.1mg/d ；喹硫平:523.8 168.2mg/d2周时维思通的疗效明显优于喹硫平Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 20042周时PANSS总减分

13、比较PANSS总分减分*P0.001 vs 安慰剂P 0.001vs 喹硫平2周时维思通对五维症状的改善明显优于 喹硫平Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 20042周时PANSS五维症状减分比较阳性症状阴性症状思维紊乱敌意/兴奋 焦虑/抑郁PANSS减分维思通(n=153) 喹硫平(n=156)安慰剂(n=73)*P0.05 vs 安慰剂 P0.05 vs 喹硫平2周时维思通组有效患者的比例 明显高于喹硫平组有效*患者比例 (%)维思通(n=153)喹硫平(n=156)安慰剂(n=73)2周时有效率比较Greenspan et al. the 24th

14、 CINP, Paris 2004临床有效的定义：PANSS总分减分30；CGI-C2P=0.002 vs 安慰剂; P0.001 vs 喹硫 平4528 242周时维思通组的准出院概率及患者满意度比率均明显优于喹硫平组 维思通 喹硫平 安慰剂 P值 准出院概率 0.63 0.45 0.42 0.024 (Ris vs. Pla)0.011 (Ris vs. Qui)对治疗满意患者比率 43 24 23Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004准出院概率和患者满意度比较6周时维思通的疗效明显优于喹硫平维思通(n=153)喹硫平(n=156)安慰剂(n=

15、73)P0.001 vs 喹硫平&安慰剂6周时PANSS总减分比较PANSS总减分Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 20046周时喹硫平组合并其它精神药物 的比率明显高于维思通组 Greenspan et al. the 24th CINP, Paris 2004合并用药比率6周终点时合并用药比率 40%57%62%*P=0.004 Ris vs Que33%53%P0.001 Ris vs Que57%国外2个换用或合用阿利哌唑的 病例报告Int Clin Psychopharmacology 2004, 19:45-48 国际临床精神药理杂志 Sriram Ramaswamy等病例1换用阿立哌唑治疗n某患，女，57岁n诊断：情感障碍n病史u20岁开始多次住院治疗。本次就诊患者服用奥氮平20mg/d丙戊酸2000mg/d住院治疗1年，病情稳定而出院。患者自述服用奥氮平治疗期间食欲明显增强，体重增加近60磅（约27.5kg）。尽管精神症状得到控制，但由于过度的体重增加感到非常自卑而换用阿立哌唑30mg/d治疗，并持续4-6周。期间患者的幻觉、妄想症状明显恶化并需再次住院治疗。换用阿立哌唑后由于奥氮平引起的体重增加、精神运动