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1、二甲双胍缓释片产品知识市场部冀丽敏主要内容二甲双胍药代动力学 二甲双胍临床进展 二甲双胍缓释片优势l双胍类l磺酰脲类l格列奈类l-糖苷酶抑制剂类l胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）口服降糖药分类双胍类双胍类(Biguanides)(Biguanides) 苯乙双胍苯乙双胍 我国以往采用，目前已较少应用我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒应用不慎，可引起乳酸性酸中毒 二甲双胍二甲双胍 为目前国际、国内主要应用的双胍类为目前国际、国内主要应用的双胍类商品名：降糖灵 其化学名称为：1-(2-苯乙基)双胍盐酸盐。 半衰期 2 4小时，持续4 6小时。 肾排率 50% 每片25毫克，每日
2、剂量25 100毫克。 缺点：易发生乳酸性酸中毒，许多国家已停用 。胃肠道反应较明显。 苯乙双胍 phenformin 二甲双胍二甲双胍历程二甲双胍历程l1957年 最先在临床使用l1967年 出现两种规格-500mg和850mgl1995年 首次在美国使用l1997年 UKPDS发表，评价其对并发症及死亡率的长期益处l1999年 在中国正式上市l2000年 全球超过116个国家、500万的患者在使用l2001年8月，又一里程碑意义的研究DPP发表证实其早期干预IGT的益处l2004年4月,欧盟批准二甲双胍用于10-16岁儿童T2DM的治疗l2005IDF指南开始，二甲双胍已经作为治疗二型糖尿
3、病的一线基础用药l目前，在美国等国家已有二甲双胍的新型制剂（Glucovance、 Glucophage-XL）相继 上市二甲双胍适应证适用于单用饮食和运动治疗不能获良 好控制的2 型糖尿病患者。本品可单 独用药，也可与磺脲类或胰岛素合用二甲双胍适用于二甲双胍适用于uu 轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型 2 2 型糖尿病首选型糖尿病首选uu 磺脲类药物效果不理想磺脲类药物效果不理想 , , 可联用可联用uu 1 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , , 可联用可联用uu 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病uu 单用或
4、联合胰岛素治疗单用或联合胰岛素治疗10-1610-16岁青少年岁青少年T2DMT2DM二甲双胍药代动力学-吸收口服后从胃肠道吸收 血药浓度达峰时间平均值为7 小时。 与食物同时服用，可使盐酸二甲双胍 吸收增加约50%。 多次服用盐酸二甲双胍缓释片时，盐 酸二甲双胍不会在血浆中蓄积。二甲双胍药代动力学-分布盐酸二甲双胍与血浆蛋白的结合率可 忽略不计 盐酸二甲双胍可进入红细胞，极有可 能与其作用持续时间有关。 在以通常的临床剂量服用盐酸二甲双 胍缓释片时，稳态的血药浓度在24-48 小时内达到且通常小于1g/ml。二甲双胍药代动力学-代谢和排泄盐酸二甲双胍以原形由尿中排出，不经肝 脏代谢，也不经胆
5、汁排泄。 肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，表明经 肾小管排泄是盐酸二甲双胍消除的主要途 径。 口服给药后，在24 小时内被吸收的药物约 90%经肾脏途径消除 血浆清除半衰期约6.2 小时，全血消除半衰 期约为17.6 小时。作用机理作用机理l能抑制肝糖异生（75%），有利于控制空腹血糖；l增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖l减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；l能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖作用弱主
6、要作用作用弱二甲双胍作用部位二甲双胍作用部位对AMP激活的蛋白激酶(AMPK )二甲双胍的分子靶点?DG Hardie. Endocrinology 2003AMPK参与二甲双胍的降糖机制二甲双胍是有效的降糖药，能降低肝糖输出、增 加骨骼肌的葡萄糖摄取及改善脂代谢。 研究发现在离体的大鼠肌细胞中，二甲双胍促进 葡萄糖摄取的作用与AMPK活化同时发生;在用二 甲双胍处理的SD大鼠肝细胞中，乙酞辅酶A羧化 酶活性降低，胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP-1) 的mRNA和蛋白质的表达被抑制，肝糖输出被抑 制，同时AMPK活性增强，而且用AMPK抑制剂能 使以上抑制作用减弱，提示AMPK的激活是二甲
7、双 胍多种作用的重要机制。与AMPK相关的脂肪酸代谢作用靶点 AMP 激动的蛋白激酶（AMPK）和乙酰辅酶A羧化 酶（ACC）：细胞内能量减少可以激活AMPK，进 而磷酸化ACC 抑制其活性。ACC 催化丙二酸单酰 辅酶A 的形成，而丙二酸单酰辅酶A 又是一个强 效的脂肪酸氧化抑制剂。 AMPK 活化和随之发生的ACC 失活将导致脂质合 成减少和脂肪氧化加强，AMPK 活化减少肝脏 SREBP-1，抑制下游有关脂肪合成的基因表达。AMPK改善脂代谢对AMPK改善脂代谢的分子机制的研究表明 ，AMPK激活可抑制高糖导致的人脐静脉内 皮细胞(HUVECs)中丙二酞辅酶A浓度的增加 ，降低乙酞辅酶A
8、羧化酶活性而诱导脂肪酸 氧化，抑制脂肪生成;并能抑制肝细胞中重 要的脂肪生成转录因子 胆固醇调节元件 结合蛋白-1的mRNA和蛋白质的表达。AMPK对NO的作用NO合酶(NOS)抑制剂可彻底阻止AMPK激活 引起的葡萄糖转运增加，而NO供体 硝普 钠可显著增加骨骼肌中AMPK亚基的活性 ，并刺激葡萄糖的摄取。 除糖代谢调节效应外，AMPK的激活可刺激 血管内皮细胞产生NO，并刺激新生血管的 形成,另有研究发现AMPK可激活人类血小板 中的NOS，刺激NO的生成并抑制血小板的 聚积。 以上研究提示AMPK可能通过影响NO而在糖 尿病及其并发症的发生、发展中起重要作 用。AMPK与IRS-1的相互
9、作用关系（一 ）Loc hhe ad等 发现用AICAR和胰岛素分别处 理肝细胞均可抑制关键的糖异生酶 磷酸 烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷 酸酶(G6Pase)的基因转录，AICAR处理组 AMPK的活性增加，而胰岛素处理组AMPK 活性无明显变化。提示AMPK的激活抑制了 PEPCK及W ase的转录，而且与胰岛素可能 通过不同途径而汇合在这两个基因启动子 上游的某一点。AMPK与IRS-1的相互作用关系（一 ）Jakobsen等用AICAR孵育体外培养小鼠 C202成肌细胞及肌管，发现胰岛素受体底 物(IRS)一1的789位点丝氨酸发生特异性磷 酸化，并发现AICAR独自未
10、增加PI3K活性， 但与胰岛素协同可使与IRS-1相连的PI3K活 性增加65%。提示AMPK与胰岛素信号转导 的上游成分 IRS-1有直接的相互作用关系 。糖异生关键酶的别构调节AMP、ATP作为别构剂的作用： AMP是糖异生的1，6-二磷酸果糖酶1的别构 抑制剂，是糖酵解中6-磷酸果糖激酶1的别 构激活剂。ATP、柠檬酸是6-磷酸果糖激酶 1的别构抑制剂。这二个酶相互协调共同调 节糖异生、糖酵解。肝细胞内ATPADP比 值增加时，糖异生加强而糖酵解被抑制， 反之，当ATPADP比值下降时，糖酵解加 速，而糖异生被抑制。在糖原分解中的作用糖原磷酸化酶与糖原合酶分别是糖原分解和糖原 合成的限速
11、酶 糖原磷酸化酶和糖原合酶的活性不会同时被激活 或同时抑制，它们可以通过别构调节和共价修饰 调节两种方式进行活性的调节。 当肌肉剧烈运动时，肌糖原分解增加，这过程 涉及二个别构调节机制。其中一个是AMP和ATP的 别构调节：AMP在剧烈运动的肌肉中积聚，别构 激活糖原磷酸化酶；当ATP足够时，ATP和别构位 点结合，使糖原磷酸化酶失活。 浆细胞膜糖蛋白-1浆细胞膜糖蛋白- 1（PC-1）,是一穿膜糖蛋白，存 在于多种组织，具有磷酸二脂酶和焦磷酸酶活性 ，可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活化和下游信号 转导。 胰岛素抵抗患者和正常人相比，前者成纤维纤维 中PC-1 表达明显增高。 研究提示，二甲双胍能
12、降低2 型糖尿病患者的PC- 1 活性，这可能是二甲双胍发挥增敏作用的机制 。UK Prospective Diabetes Study 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)唯一证实： 二甲双胍的强化血糖控制可以预防大血管 并发症的发生UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.二甲双胍降低危险因素的可能机制w 降糖效果w 体重调节w 其他作用血糖控制UKPDS 并发症和糖化血红蛋白发生率 每增加1 HbA1c10203040500所有糖尿 病相关性 终点事件心肌梗死卒中微血管并发症+21%+37%+1
13、2%+14%英国糖尿病前瞻性研究06789246810HbA1c (%)随机分组后年数正常上限 = 6.2%传统治疗格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865.二甲双胍全面的降糖疗效 FPGHbA1C自基线改变的数值%59-7860-7020-301.5-2.01.5-2.00.5-1.0PPG8390-10540-50二甲双胍 2000mg/天磺脲类/瑞格列奈阿卡波糖300mg/天Adapted from Defronzo自基线改变的数值mg/dl二甲双胍剂量和糖尿病
14、严重性的关系Hermann. Diabetic Medicine 1994; 11: 953-960高血糖基础水平的影响 1000mg2000mg轻度糖尿病空腹血糖 (mmol/L)0 周数 12160140120100(mg/dl)1000mg2000mg3000mg严重糖尿病空腹血糖 (mmol/L)0 周数 12220200180160(mg/dl)二甲双胍二甲双胍678910910111213500mg 500mg 1500mg 2000mg 2500mg(n=73) (n=73) (n=76) (n=73) (n=72)研究期末研究期末HbAHbA1C1C比比安慰剂的平均差异（安慰剂
15、的平均差异（%）二甲双胍每日剂量（11周）Cannes Symposium 98. Insistence, Type 2 Diabetes and Metform二甲双胍的降糖疗效呈剂量依赖性二甲双胍抗高血糖效应在500mg-3000mg的剂量范围内有效最佳控制血糖效果：2000mg每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。最大剂量每日3000mg。 体重正常和超重患者均有效二甲双胍单药疗效l空腹血糖下降 59-78mg/dll餐后血糖下降 83mg/dllHbA1C下降 1.5-2%Adapted from Defronzo二甲双胍降低危险因素的可能机制w 降糖作用w 体重调节w 其他作用体重减轻10的益处所有病因所导致的死亡减少20%糖尿病相关的死亡降低30%肥胖相关的癌症降低40%空腹血糖降低50%Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-332型糖尿病人的腹内脂肪量和CHD危险性已对下列指标进行了校正:BMI，年龄，吸烟，心梗家族史，饮酒史，体力活 动，停经状态，激
