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1、免 疫 学 Immunology 程 晓 东同 济 大 学 生 命 科 学 与 技 术 学 院分 子 细 胞 免 疫 学 实 验 室免 疫 耐 受 (Immune Tolerance)一、 免疫耐受的概述 二、 免疫耐受形成和维持的因素 三、 免疫耐受的机制 四、 免疫耐受与临床医学免疫耐受是指机体免疫系统接触抗 原后导致的特异性免疫无应答性和 低应答性。不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。免疫耐受的基本概念免疫耐受的基本概念一、 免疫耐受概述n免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原时所表 现的对该抗原的特异性免疫无应答或低应答状 态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成 免疫应答，产生免
2、疫效应。负免疫应答n抗原特异性、记忆性、可转移性和非遗传性n固有免疫耐受和获得性免疫耐受1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 -天然免疫耐受现象 不成熟T、B接触自身和外来Ag发生耐受，终生2、后天接触抗原导致的免疫耐受-获得性免疫耐受现象T、B因多种因素对原本应答的Ag发生耐受， 非终生 免疫耐受的表现免疫耐受的表现Owen 的观察1945年 异卵双生牛：血型嵌合体(chimeras) ，皮片移植互不排斥，无关牛皮片排斥1945年 Owen免疫耐受的 研究简史天然免疫耐受Medawar等的实验证实-实验性免疫耐受1953年，Medawar：获得性免疫耐受Medawar胚胎诱导耐受实验(19
3、53年)人工免疫耐受Medawar的人工免疫耐受实验 免疫原耐受原免疫原耐受原免疫反应应+4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正应应 答免疫负应负应 答免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应应答 免疫耐受 抗原刺激 需要 需要 潜伏期 有 有 抗原特异性 + + 免疫记忆记忆 + + 免疫反应应 强 无或弱 效 应应 排斥异己 保护护自身 自身耐受两个技术问题一、不可能通过功能分析来鉴定自身反应性淋 巴细胞，因为自身反应性淋巴细胞或被清除 或是无反应性；二、在正常动物和人类非常困难或不可能知道 自身抗原的性质、分布及表达水平，特别是 那些和T细胞相关的MHC抗原肽。过去研究免疫耐受的方法将抗原
4、或外来细胞植入动物体内， 观察在不同情况下，T、B细胞的反 应情况。这些方法主要用于研究人工诱导的 免疫耐受，但不完全适用于阐明自 身免疫耐受现象。转基因技术研究自身耐受将重排的抗原受体基因转入小鼠，在小鼠的T、B淋巴 细胞中表达，由于等位基因排斥的作用，转入的抗原 受体基因就会抑制内源性基因的重组，从而在转基因 小鼠体内就有很大一部分T、B淋巴细胞表达导入的由 转基因编码的抗原受体，因此就可对那些已知特异性 的淋巴细胞进行检测和定量分析。转基因技术的另一应用是在不同组织中表达已知蛋白 ，这些转基因编码的抗原在动物一生中均存在，因而 这些抗原对小鼠来说是有效的自身抗原。二、免疫耐受形成和维持的
5、因素 一、抗原方面1. 抗原的结结构和性质质 耐受原：小分子、可溶性、单单体 免疫原：大分子、颗颗粒性、聚合体2. 抗原剂剂量T I 抗原：高剂剂量 B细细胞耐受 TD抗原：高剂剂量 T、B细细胞耐受（高带带耐受）低剂剂量 T细细胞耐受（低带带耐受）T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续 时间长（数月数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细 胞耐受持续时间短（数周）T 细胞耐受 和 B 细胞耐受3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服 腹腔注射 皮下/肌肉注射4. 其他因素 用佐剂剂：刺激辅辅助性T细细胞，促进进引起免疫应应答 无佐剂剂：无免疫原性或耐受原性，促进进引起免 疫耐受一、抗原
6、方面二、机体方面* 免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期 新生期 成年期* 动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类* 机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。* 中枢免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。* 外周免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。三、免疫耐受的机制T细胞免疫耐受（一）中 枢 耐 受（二）外 周 耐 受免疫耐受机制的克隆清除学说 （一）T细胞中枢免疫耐受（一）T细胞中枢免疫耐受（二）T细胞外周免疫耐受*自身反应性淋巴细胞克隆清除*自身反应性淋巴细
7、胞克隆无能*自身反应性淋巴细胞克隆忽视*自身反应性淋巴细胞克隆抑制1、克隆清除 Clonal deletionActivation-induced cell death (AICD)2、克隆无能 Clonal anergyT细胞无能反应a. 缺乏第二信号 CD28-B7或信号弱b. 增殖活化信号传递受阻c. 抗原浓度低不能激活免疫细胞T细胞活化T细胞失能MHC- IIMHC- IITCRTCR共刺激信号APC APCT细胞T细胞克隆失能的机制 3、克隆忽视 Clonal ignoranceT细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲 和力低, 或这类自身抗原浓度很低, 经APC提 呈,不足以活化
8、相应的初始T细胞,这种自身应 答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在 正常情况下,不引起自身免疫病的发生,称为 克隆忽视。 4、调节性T细胞的作用细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用B细胞免疫耐受（一）中 枢 耐 受（二）外 周 耐 受（一）中枢免疫耐受1、克隆清除机制（阴性选择）自身反应性B细胞在骨髓发育过程中，其BCR与微环境基质细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。2、克隆无能骨髓中未成熟细胞 之BCR与可溶性自身 抗原的亲和力低，不 足以引起克隆清除， 而转变为“无能”细 胞，不表达SmIgM，虽能 表达正常水平SmIgD，但 由于存在信号传导障碍，
9、 也不能诱导B细胞激活。（二）外周免疫耐受1、未进入淋巴滤泡而凋亡2、缺少刺激信号而凋亡3、AICD致B细胞凋亡4、成熟B细胞处于无能状态1、未进入淋巴滤泡而凋亡nCyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概 念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分 化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当B细胞 在外周淋巴器官与自身抗原相遇时，失去进 入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自身抗 原的抗体。未进入的B细胞只能在胸腺依赖 区停留1-3天，然后死亡。2、缺少刺激信号而凋亡n 无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、IL-4）或 CD4+T细胞提供的CD40L协同刺激信号时，则发生凋亡。3、AICD致B细胞凋亡n
10、活化的CD4+T细胞能表达FasL ，与B细胞上的Fas分子结合，启动了B细胞凋亡信号4、成熟B细胞处于无能状态n 成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致SmIgM表达的下调 ，成为“无能”B细胞。n“无能”B细胞对抗原抗原受体信号的传递能力显著下降。T细胞耐受与B细胞耐受的区别T细胞耐受 B细胞耐受诱导耐受的 胸腺；外周 骨髓；外周 主要部位对耐受敏感 CD4+CD8+双阳性胸腺细胞 未成熟B细胞（IgM + IgD-）的成熟阶段耐受诱导 中枢：在胸腺对抗原的高亲和力识别 中枢：在骨髓对多价抗原的高亲和力识别刺激 外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子 外周：抗原识别时缺乏T细胞辅助自身抗
11、原反复刺激耐受的主要机制 中枢耐受：克隆清除（凋亡） 中枢耐受：克隆清除（凋亡），克隆无能外周耐受：克隆无能，AICD，抑制 外周耐受：克隆无能，未进入淋巴滤泡* 诱导口服耐受* 阻断免疫应答诱导免疫耐受* 移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受免疫耐受与临床医学 (一)建立免疫耐受* 诱导调节性T细胞* 耐受性DC* 基因改造* 主动免疫激发和增强免疫应答* 细胞因子的合理使用(二)打破免疫耐受 掌握T细胞亚群及其相互调节机制 掌握独特型网络和抗原内影象概念 掌握免疫耐受的概念 掌握T细胞、B细胞耐受的异同点 熟悉ITAM、ITIM对免疫细胞活化的调节 熟悉独特型网络、凋亡机制在免疫应答调节中的作用 熟悉免疫耐受形成的机制及其影响因素 了解其他免疫细胞抑制性受体及其意义 了解神经-内分泌系统与免疫系统的相互调节作用 了解免疫耐受的形成、维持和终止以及耐受的生物学意义 学 习 要 点
