06 适应性免疫应答

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1、第 六 讲适应性免疫应答适应性免疫应答第一节第一节 T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答第二节第二节 B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答主要内容一、 T细胞对抗原的识别二、T细胞的活化、增殖和分化三、T细胞免疫的效应四、T细胞免疫应答的生物学意义第一节、第一节、T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答一一 、 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈（二）T细胞对抗原的识别 1. 1. 对抗原的摄取：对抗原的摄取：吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用2. 2. 对抗原的加工、处理和提呈对抗原

2、的加工、处理和提呈: :n n外源性抗原外源性抗原: :APC/MHCIIAPC/MHCIICD4CD4+ +ThTh细胞细胞n n内源性抗原内源性抗原: :APCAPC或或靶细胞靶细胞/MHCI/MHCICD8CD8+ +T T细胞细胞（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈（二）（二）T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别n nT T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合: :黏附分子黏附分子, ,短暂短暂, ,可逆性结合可逆性结合, ,有利于有利于TCRTCR从从 APCAPC表面筛选出特异性抗原肽表面筛选出特异性抗原肽-MHC-MHC复合物复合物. .n nT T细胞与

3、细胞与APCAPC特异性稳定结合特异性稳定结合: :n nTCRTCR识别特异性抗原肽识别特异性抗原肽-MHC-MHC复合物复合物, ,启动启动 识别信号识别信号,LFA-1,LFA-1变构变构, ,增强其与增强其与ICAMICAM亲和力亲和力, , 稳定延长二者结合稳定延长二者结合TCR-CD3复合物主要功能：与第一 信号的产生和传递 有关TCR：特异性识别 抗原决定基，产生 抗原识别信号；CD3：传递抗原识 别信号给T细胞T 细 胞 抗 原 受 体 及 其 识 别 抗 原 的 特 点l 只识别表达于APC表面并与MHC分子结合成复合 物的多肽l 只识别氨基酸一级序列的多肽线性决定基l TC

4、R识别抗原受到MHC的限制CD4+TH只识别与MHC-II分子结合的肽段 CD8+Tc只识别与MHC-I分子结合的肽段nT细胞受体参与T细胞对抗原的识别:nTCR-CD3:双识别(dual recognition)n识别抗原肽的同时还必须识别自身MHC分 子nCD4和CD8是共受体TCRTCR对抗原肽的识别对抗原肽的识别 CDR1,2识别MHC多 态区和抗原肽的两端 CDR3识别抗原肽中 央的T细胞决定基MHC限制性(MHC restriction):nMHC分子对T细胞与APC(或靶细胞)的相互 作用起限制性作用,即TCR识别APC(或靶细 胞)所提呈抗原肽的同时,还须识别与抗原肽 结合的M

5、HC分子.TCR的共受体： CD4 , CD8 二、T细胞活化、增殖与 分化T T细胞活化的表现细胞活化的表现一、活化所涉及的分子第一信号即抗原识别信号，为第一信号即抗原识别信号，为TCRTCR与抗原肽：与抗原肽： MHCMHC分子复合物的结合。分子复合物的结合。第二信号即协同刺激信号，为第二信号即协同刺激信号，为APCAPC上的协同上的协同 刺激分子与刺激分子与T T细胞表面的相应受体的结合。细胞表面的相应受体的结合。细胞因子促进细胞因子促进T T细胞活化细胞活化:IL-1 IL-2 IL-6 IL:IL-1 IL-2 IL-6 IL -12-12T T细胞的活化需双信号细胞的活化需双信号

6、第一信号：TCR 识别抗原肽-MHC 复合体；CD3传递 活化信号；CD4和 CD8作为共受体. 第二信号：T细 胞上的协同刺激分 子受体与APC上协 同刺激分子结合， 由协同刺激分子受 体传递第二信号。信号2信号1APC协同刺激信号有关分子协同刺激信号有关分子n n协同刺激分子：协同刺激分子：B7B7，VLA-4VLA-4， LFA-1LFA-1， CD2CD2等。等。n n协同刺激分子受体：协同刺激分子受体：CD28CD28，VCAM-1VCAM-1 ，ICAM-1ICAM-1，LFA-3LFA-3等。等。1.CD41.CD4+ +T T细胞的活化增殖分化细胞的活化增殖分化CD4CD4+

7、+T T细胞的活化细胞的活化 （1 1）活化信号）活化信号1 (1 (抗原识别信号抗原识别信号) )* * 双识别双识别:TCR-:TCR-外源性外源性肽肽/ /MHCIIMHCII* * 共受体共受体:CD4-MHCII:CD4-MHCII* CD3 * CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2 2）活化信号）活化信号2 (2 (协同刺激信号协同刺激信号) ) * * 如如B7-CD28B7-CD28等协同刺激分子结合等协同刺激分子结合（3 3）细胞因子）细胞因子( (如如IL-1,IL-2,IL-6,IL-12IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等等) )* * 是是T

8、T细胞充分活化重要条件细胞充分活化重要条件CD4+T细胞的增殖分化活化T细胞表达多种细胞因子及受体T细胞克隆增殖分化为Th0 分化成Th1 分化成Th2(细胞免疫） （体液免疫）IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2RTh17IL-1 IL-6ThTh细胞非依赖性（直接活化）细胞非依赖性（直接活化）由病毒感染的由病毒感染的APCAPC直接激活直接激活CD8CD8+ +T T细胞，无细胞，无 须须ThTh细胞辅助。此类细胞辅助。此类APCAPC高表达高表达B7B7等协同等协同 刺激分子。刺激分子。2.CD8+T细胞的活化增殖和分化IL-2* 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提

9、供活化信号1、2，激活CD8+T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。CD8+CTL 直接激活机制ThTh细胞依赖性（间接活化）细胞依赖性（间接活化）间接活化间接活化* * APCAPC表面同时表达抗原肽表面同时表达抗原肽/MHCI/MHCI类分子复合物和抗原肽类分子复合物和抗原肽 /MHCII/MHCII类分子复合物，向类分子复合物，向CD4+CD4+和和CD8CD8+ +T T细胞递呈抗原细胞递呈抗原；* * CD4+TCD4+T细胞和细胞和CD8+TCD8+T细胞需识别同一细胞需识别同一APCAPC所递呈的特异性所递呈的特异性 抗原；抗原；* * CD4+TCD4+T细胞

10、提供细胞提供IL-2IL-2或刺激或刺激APCAPC表达协同刺激分子，辅助表达协同刺激分子，辅助 CD8+TCD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性细胞活化、增殖分化为细胞毒性T T细胞。细胞。IL-2CD8+CTL 间接激活机制（1）* 信号1作用的CD8+T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。 IL-2CD8+T 细胞间接激活机制（2）* 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。T T细胞活化，主要有三对配体和受体结合，并由此细胞活化，主要有三对配体和受体结合，并

11、由此 提供三种信号提供三种信号抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子分子-TCR-TCR的结合：提供抗原识别信号（第一信号的结合：提供抗原识别信号（第一信号 ）B7-CD28B7-CD28结合，提供协同刺激信号（第二信号）结合，提供协同刺激信号（第二信号）IL-2IL-2和和IL-2RIL-2R的结合，提供生长信号的结合，提供生长信号 四条主要的途径四条主要的途径PLC-PLC-磷酸化启动的磷脂酰肌醇途径磷酸化启动的磷脂酰肌醇途径MAPMAP激酶相关途径激酶相关途径CD28CD28介导的途径介导的途径IL-2RIL-2R介导的途径介导的途径四个主要结果四个主要结果细胞因子的合成和分泌细胞因子的合成和

12、分泌进入细胞周期，进入细胞周期，T T细胞发生抗原特异性克隆扩张细胞发生抗原特异性克隆扩张发生细胞因子依赖的发生细胞因子依赖的T T细胞亚群分化细胞亚群分化免疫记忆的形成免疫记忆的形成l 增殖分化为效应T细胞(Effector T cells, Te)；l 活化T细胞转变为记忆T细胞(Memory T cells,Tm)，参与再次应答；l 活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。- 活化诱导的细胞死亡- 被动细胞死亡活化T细胞的转归T细胞活化的调控nAPC对T细胞活化的调控n1.正向调节作用:nCD40L+CD40,促进APC活化,表达更多共刺 激分子,与T细胞表面相应受体结合,促进T细 胞活化

13、.n2.负向调节作用:nCTLA-4+B7启动抑制信号CTLA4 inhibits the activation of T cellsnT细胞活化的自身调控n活化T细胞表达FasL+Fas,可互相诱导凋亡. 活化诱导的细胞死亡(activation induced cell death,AICD)三、T细胞介导的细胞免疫应 答的效应阶段T T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制效应效应T T细胞的生物学特征细胞的生物学特征合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细 胞毒素胞毒素表达多种膜分子表达多种膜分子发挥效应时不再需要共刺激信号发挥效应时不再需

14、要共刺激信号* * Th1Th1细胞对细胞对巨噬细胞巨噬细胞的作用的作用释放多种细胞因子释放多种细胞因子- - 激活巨噬细胞：激活巨噬细胞： IFN-IFN-、CD40LCD40L- -诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：IL-3IL-3、GM-CSFGM-CSF、TNFTNF、MCP-1MCP-1- -清除慢性感染的巨噬细胞清除慢性感染的巨噬细胞: : FasL/Fas途径 * Th1* Th1细胞对细胞对T T细胞细胞的作用的作用产生产生IL-2IL-2，促进，促进Th1Th1和和CTLCTL增殖，放大免疫效应。增殖，放大免疫效应。 * * Th1Th1辅助辅助B B细胞细胞产生产生具

15、有具有调理调理作用的作用的抗体抗体( (IgG1,IgG3)IgG1,IgG3) * * Th1Th1对对中性粒细胞中性粒细胞的作用的作用产生产生LTLT和和TNF-TNF-a a，活化中性粒细胞，促进其吞噬，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。杀伤作用。1.Th1 1.Th1细胞介导的细胞免疫效应细胞介导的细胞免疫效应EffectorEffector functions of Th1 cells functions of Th1 cellsCD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原 + Th1细胞活化信号1TCR/肽-MHC-II, CD4-MHC II Th细胞

16、活化增殖分化成Th1细胞活化信号2B7/CD28 协同刺激分子分泌细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子迟发型超敏反应（DTH）活化APC释放细胞因子趋化、激活淋巴细胞促进白细胞 的血管渗出特异性识别与结合阶段：特异性识别与结合阶段：- -效效- -靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合- -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合n nCTLCTL的极化：的极化：TCRTCR及共受体向效及共受体向效- -靶接触部位聚集靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构细胞骨架、亚细胞结构 及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布致死性打击阶段：致死性打击阶段：- -穿孔素穿孔素/ /颗粒酶途径颗粒酶途径穿孔素穿孔素( (perforinperforin) ) 靶细胞坏死靶细胞坏死颗粒酶颗粒酶( (granzym