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1、第十二章 抗帕金森病药帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹，是一种慢性进行性神经系统变性疾病。其临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。发病机制目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺 能神经通路，是黑质中的多巴胺能神经 元变性，多巴胺合成减少，纹状体内多 巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多 巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能 相对占优势，因而出现一系列肌张力增 高的症状。（老年血管硬化，65岁以上 发病率大于1%）黑质多巴胺 能神经经纹状体脊髓前角运 动神经元 尾核胆碱 能神经壳核（+）脊髓前角运动 神经元黑质病变多巴胺合成多巴胺能神 经功能胆碱能神经功能
2、相对 帕金森病运动 障碍(-)第一节 拟多巴胺类药体内过程左旋多巴（levodopa,L-dopa）口服左旋多巴在小肠上段迅速吸收。血浆t1/2为1 3h，吸收后在首次通过肝脏时被肝脏的脱羧酶脱羧成 为多巴胺，多巴胺不易通过bbb，仅不足1%的左旋多 巴转运到脑内。因此，同时应用外周脱羧酶抑制剂（ 如卡比多巴）可显著增加脑内可利用的左旋多巴而减 少左旋多巴用量，又可减少外周多巴胺引起的不良反 应。左旋多巴及代谢产物多经肾排出，少量经肠道排 出。 【药理作用及应用】 1、抗帕金森病 作用特点：（1）对轻症及年轻患者疗效好,对重症或年老体弱者疗效较差。（2）对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗
3、效较差。（3 3）对抗精神病药引起的无效。）对抗精神病药引起的无效。（4 4）作用慢、持久、随用药时间延长）作用慢、持久、随用药时间延长 ，疗效增加，疗效增加，1616个月可获最好疗效。个月可获最好疗效。2.治疗肝昏迷：食物中芳香族氨基酸脱羧 酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除肠 菌肝功能血浓度脑组织羟化酶苯乙醇胺羟 苯乙胺拟去甲肾上腺 素等递质神经传导障碍肝昏迷左旋多巴去甲肾上腺素改善神经传导脑内 转变【不良反应】 本品不良反应较多，其程度与剂量 和疗程有关，常见不良反应有：1.胃肠道反应，治疗初期约30%80%的患者出现恶 心、呕吐、食欲减退，少数患者可见胃肠道出血， 胃溃疡等。系因多巴胺刺激延
4、髓催吐化学感受区或 左旋多巴及代谢产物直接刺激胃肠道所致。故消化 性溃疡病人慎用。2.心血管反应，约30%患者发生体位性低血压 ，原因未明。部分患者可发生心动过速或室性 早搏，这主要是多巴胺激动心脏1受体所致 。普萘洛尔可降低其发生率。3.神经系统反应，表现为不自主的异常运动和精神 障碍。不自主的异常运动表现为张口、咬牙、伸舌、皱 眉、头颈部扭动等，表明以达最大耐受量。也有病 人表现为“开关现象”（“on-off” phenomenon ），患者表现为多动不安（开），突然转变为肌肉 强直，运动不能（关），两者反复交替出现，严重 影响病人的正常活动。精神障碍表现为失眠、焦虑、噩梦、躁狂、 幻觉、
5、妄想及情感抑制等。合用单胺氧化酶抑 制药，减少左旋多巴用量可减轻症状或降低发 生率【药物相互作用】1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋 多巴在外周脱羧转变为多巴胺，使其疗效降低 ，外周不良反应增多。2.吩噻嗉类，丁酰苯类及利舍平能引起药源性 帕金森病综合症，并对抗左旋多巴的作用。3.肾上腺素受体激动药加重左旋多巴（实为 多巴胺）对心脏的不良反应，故不宜合用。 卡比多巴（carbidopa）卡比多巴是a-甲基多巴肼的左旋体作用和应用 卡比多巴为脱羧酶抑制剂，由于不能 透过bbb，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴 脱羧酶，从而减少左旋多巴在外周的脱羧，增加进 入脑内左旋多巴的数量，以提
6、高脑内多巴胺的浓度 。因此，卡比多巴既能提高左旋多巴的疗效，又能 显著减轻其外周的不良反应，也可减少左旋多巴的 用量。若将卡比多巴与左旋多巴的剂量按1：10应用 ，可使左旋多巴的有效剂量减少75%。所以是左旋多 巴治疗帕金森病的重要辅助药。单独应用卡比多巴 则基本无药理作用。 金刚烷胺（amantadine）金刚烷胺为一种人工合成的抗病毒药，临床发现对 帕金森病有效。可缓解帕金森病的肌肉僵直、震颤 和运动障碍，其疗效优于抗胆碱药，但不及左旋多 巴。此药特点为显效快、用药后48h作用已达高峰， 但疗效维持时间短。常与左旋多巴合用发挥协同作 用。本品的作用机制可能是（1）多巴胺释放 ； （2）多巴
7、胺再摄取 ；激动多巴胺受体；降低左旋多巴在外周的代谢，使进入脑 组织的量增加。不良反应较少，常见四肢 皮肤出现网状青斑和踝部水肿；其次为易 激动、失眠，也有发生精神抑郁、嗜睡、 口干及胃肠道不适，但均不严重溴隐亭（bromocriptine）溴隐亭又名溴麦角隐亭，是半合成的麦角生物碱 ，为多巴胺受体激动药。近年发现，黑质-纹状体多巴胺受体尚可分为D1、 D2两种亚型，并认为多巴胺在D2受体处不足时可引 起帕金森综合征。溴隐亭能选择性兴奋D2受体，故 可用于帕金森病的治疗。本品对重症患者疗效佳 ，可能是重症患者多巴胺受体有去神经敏化之故 ，与左旋多巴合用效果更好。可减少催乳素和生 长素的分泌，用
8、于治疗肢端肥大症和回乳。可引 起幻视、幻听。苯海索（benzhexol）苯海索又名安坦（artane），为人工合成的胆碱 受体阻断药。疗效不如左旋多巴。作用和应用 本品可阻断纹状体内M胆碱受体， 以恢复胆碱能神经与多巴胺能神经的功能平衡。 其外周抗胆碱作用较弱，仅为阿托品的1/10 1/3。临床用于脑炎或动脉硬化引起的帕金森病 ，对改善流涎有效，减轻震颤明显，但改善僵直 和运动迟缓较差。主要用于：轻症患者；不能耐受左旋多巴 或禁用的患者；以及抗精神病药引起的帕金 森综合征。不良反应有口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、 视力模糊等阿托品样副作用。青光眼、前列腺 肥大患者慎用。思考题l为什么中枢拟多巴胺药和中枢抗胆碱药 可用于治疗帕金森病？l为什么卡比多巴必须与左旋多巴合用才 有效？
