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1、第二章 药物工艺路线的设计和选择第一节 慨述第二节 药物合成工艺路线的设计第三节 药物工艺路线的评价与选择1第一节 概述药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一 个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合 成和半合成两类 。半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构 的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复 杂化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化 工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处 理过程制得复杂化合物的过程 。 2一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合 成途径。通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物 的工艺路线
2、或技术路线药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 3工艺路线设计与选择的研究对象1、即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（ investigational new drug，IND）的成本等经济 问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进 行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便 要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求 量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业 化、最优化和降低生产成本放在首位。 4工艺路线设计与选择的研究对象2、专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的 价格将大幅度下
3、降，成本低、价格廉的生产企业将 在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工 艺路线显得尤为重要。 3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程 序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污 染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效 益。5理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路 线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本
4、最低，经济效益最好。6药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调 查和研究工作。 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可 行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技 术路线。 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比试验）7第二节 药物工艺路线的设计药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经 确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化 学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路 线。其意义： 1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们 在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要 全合成或半合成。82）根据现代医药科学理
5、论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设 计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进 入规模生产。3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅 材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。 9药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的 化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的 设计方法。药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应 首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而 弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架 连接。102）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部 位。键易拆的部位也就是设计合成路线
6、时的连接点 以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。11CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOH布洛芬酮基布洛芬奈普生苯丙酸类抗炎药共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸12化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被 考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐 步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合 理的药物设计很有帮助。13逆合成分析逆合成分析, 或反合成分析
7、是种解决合成问题的艺术, 它是将最终合成的目标分子的复杂结构按其合成路线转 换成几步简单的结构。最后得到简单价廉的起始原料而 达到化学合成的目的。通过运用转换的方式即合成反应 的逆转方式而将目标分子结构转化成合成前体。（简单 地说，就是不考虑起始物，直接将目标物分解成结构较 为简单的前体）1415切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形 式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能 切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机 反应相对应。16几个概念： Disconnection: An analytical operation, which b
8、reaks a bond and converts a molecule into a possible starting material. The reverse of a chemical reaction. Symbol and a curved line drawn through the bond being broken. Called a dislocation by some people. FGI: Functional Group Interconversion: The operation of writing one functional group for anot
9、her so that disconnection becomes possible. Again the reverse of a chemical reaction. Symbol with FGI written over it. 17Reagent: A compound which reacts to give an intermediate in the planned synthesis or to give the target molecule itself. The synthetic equivalent of a synthon. Synthetic Equivalen
10、t: A reagent carrying out the function of a synthon which cannot itself be used, often because it is too unstable. Synthon: A generalised fragment, usually an ion, produced by a disconnection. (Some people also use synthon for a synthetic equivalent). Target Molecule: The molecule whose synthesis is
11、 being planned. Usually written TM and identified by the frame number. 1819202122合成子：232425若干常见的合成子及其试剂或等效体262728逆合成方法的基本步骤 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确 定采用全合成或半合成策略。 化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨 架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能 团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的 基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基 本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨 架转化为两个大的合成
12、子，第一次切断部位的选 择是整个合成路线的设计关键步骤。29逆合成方法的基本步骤（续） 合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子 选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行 切断，寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。30克霉唑的合成工艺路线设计31克霉唑中间体的其它合成路线：32 在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各 种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、 转换和消除，官能团的保护与去保护等； 若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法 和在整个工艺路线中的位置等问题。 合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追 溯求源法； 在此基础上，还有分子对称性法、
13、模拟类推法、 类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得 的原料。 33药物工艺路线设计的主要方法药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法 分子对称法 追溯求源法 模拟类推法34一、类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行 合成路线的设计。如克霉唑的合成设计和头孢菌素的半合成。35头孢菌素类抗生素和青霉素都属于-内酰胺抗生素 。青霉素类( (penicillinspenicillins) )头孢菌素类 ( (cephalosporinscephalosporins) ) 结构特点： 1、都具有一个四元的-内酰胺；通过氮原子和邻近的 第三碳原子与第二 个杂环相稠合，在-内酰胺环羰基的邻
14、位有个酰胺基；在与氮相邻的碳上 有个羧基 2、稠合环都不共平面 3、分子中有多个不对称碳原子36头孢菌素类头孢菌素类( (CephalosporinsCephalosporins) )7-ACA结构特点：比青霉素类稳定（1）四元环并六元环，环张力比青霉素小（2）六元环中C2-C3的双键与N1的未共用电子对共轭37头孢菌素结构改造IVIV、影响效力和改变药物动力学、影响效力和改变药物动力学I I、抗菌谱决定基团、抗菌谱决定基团IIII、可以耐酶、可以耐酶 IIIIII、增加抗菌效力、增加抗菌效力381 1、7-7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂
15、环，并同时在杂环，并同时在3-3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如增强抗菌效力。如第一代药物第一代药物头孢噻啶头孢噻啶( (CefaloridineCefaloridine) )、对I I 部位进行改造39头孢噻酚头孢噻酚( (CefalothinCefalothin) )对革兰氏阳性菌的抗菌能力强，对革兰氏阴性菌的抵抗力弱402 2、7-7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变谱。如果同时改变3-3-位，如甲基，氯原子等，不仅位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革
16、兰氏阴改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效性菌和绿脓杆菌都有效头孢氨苄头孢氨苄( (CefalexinCefalexin) )先锋霉素先锋霉素4 4，头孢力新，头孢力新(6R,7R)用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等 部位的治疗。41C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换 成甲基，才得到前者头孢克洛头孢克洛( (CefaclorCefaclor) )口服给药423、氨基噻唑侧链的引入，提高了药物对-内酰胺酶内酰胺酶的稳定性，也扩大了抗菌谱，属于的稳定性，也扩大了抗菌谱，属于第三代第三代头孢噻肟钠头孢噻肟钠( (CefotaximeCefotaxime) )顺式的甲氧肟基顺式的甲氧肟基2-氨基噻唑43、对IVIV 进行改造1 1、7 7位不变，位不变，3 3位取代基不同，增强了抗菌活性位取代基不同，增强了抗菌活性头孢曲松头孢曲松( (CeftriaxoneCeftriaxone) )44头孢甲肟头孢甲肟( (Cefmenoxi
