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1、神经递神经递 质质(Neurotransmitter)在化学性突触传递过程中起在化学性突触传递过程中起信息传递作用的化学物质信息传递作用的化学物质v20世纪初德国科学家奥托洛伊：迷走神经控制心脏跳动v17年的积累灵感双蛙心灌流实验v第一个神经递质：乙酰胆碱v1936年诺贝尔生理/医学奖第一个神经递质的发现第一个神经递质的发现 乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱：一个分子与三个诺贝尔奖乙酰胆碱：一个分子与三个诺贝尔奖v乙酰胆碱是神经递质：1936年诺贝尔生理/医学奖v奥托洛伊“迷走神经物质”的发现v膜片钳技术与乙酰胆碱受体：1991年诺贝尔生理/医学奖v1976年，德国Neher和Sakmann首次在青蛙
2、肌细胞上用双电极钳制膜电位的同时，记录到乙酰胆碱激活的单通道离子电流，从而产生了膜片钳技术v乙酰胆碱与一氧化氮：1998年诺贝尔生理/医学奖v1980年发现乙酰胆碱对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关：乙酰胆碱仅能引起内皮细胞完整的血管扩张内容提要内容提要v神经元之间信息传递的方式：电突触和化学性突触v神经递质的定义v神经递质的判定标准v神经递质的分类v神经递质的代谢：合成、储存、释放、失活神经元之间信息传递的方式神经元之间信息传递的方式v神经元最主要的功能是通过突触(Synapse)进行细胞间的信息传递v突触有电突触(ElectricalSynapse)和化学性突触(ChemicalSyn
3、apse)，但以化学性突触为主v电突触通过缝隙连接(gapjunction)直接完成细胞间的电信息传递v化学性突触传递必须依赖于神经递质(Neurotransmitters)作用于突触后膜的受体而完成细胞间的信息传递缝隙连接电突触电突触化学性突触化学性突触化学性突触化学性突触信号如何从突触前细胞向突触后细胞传递？电电-化学化学-电模式电模式突触前膜释放化学性物质化学性物质结合在突触后膜上的受体突触后膜离子通道开放（直接或间接）配体门控离子通道受体（配体门控离子通道受体（Ligand-gate Ion Channel Receptors）G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G-protein coup
4、led Receptor ，Second-Messenger Pathways)Tyrosine Protein Kinase Receptors（酪氨酸激酶受体）（酪氨酸激酶受体）突触后电位兴奋性突触后电位（兴奋性突触后电位（EPSP）抑制性突触后电位（抑制性突触后电位（IPSP）Synaptic transmission at chemical synapses involves several stepsSynaptic transmission at chemical synapses involves several stepsNeurotransmitters act either
5、 Neurotransmitters act either directly or indirectly directly or indirectly on on ion channels that regulate current flow in neuronsion channels that regulate current flow in neurons电突触与化学性突触电突触与化学性突触电突触与化学性突触电突触与化学性突触电突触化学性突触突触前后膜间距离突触前后膜间距离突触前后细胞胞浆连续性突触前后细胞胞浆连续性超微结构超微结构化学物质化学物质突触延迟突触延迟传输方向传输方向3.5
6、nm20 - 40 nm是是否否缝隙连接缝隙连接突触前膜、突触突触前膜、突触间隙、突触后膜间隙、突触后膜离子电流离子电流神经递质神经递质几乎无几乎无明显：至少明显：至少0.3 ms, 一一般般 1- 5 ms或更长或更长一般为双向一般为双向单向单向神经递神经递 质质(Neurotransmitter)在化学性突触传递过程中起在化学性突触传递过程中起信息传递作用信息传递作用的化学物质的化学物质氨基酸氨基酸胺类胺类多肽多肽神经递质的定义神经递质的定义 神经递质是指由神经递质是指由神经末梢所释放神经末梢所释放的特殊化学物的特殊化学物质，该物质能跨过质，该物质能跨过突触间隙突触间隙作用于作用于神经元或
7、效神经元或效应细胞应细胞上的特异性上的特异性受体受体，从而完成，从而完成信息传递信息传递功功能的信使物质能的信使物质神经递质的判定标准神经递质的判定标准（ Criteria for neurotransmitterCriteria for neurotransmitter）v突触前神经元存在合成递质的前体和酶体系，并能合成该递质v递质存在突触小泡内，当冲动抵达末梢时，小泡内递质能释放入突触间隙v递质释出后经突触间隙作用于后膜上特异受体而发挥其生理效应v存在使该递质失活的酶或其他方式(如重摄取)v有特异的受体激动剂或拮抗剂，并能够分别拟似或阻断该递质的突触传递作用神经递质的判定标准（一）神经递质
8、的判定标准（一）v突触前神经元存在合成递质的前体和酶体系，并能合成该递质v递质必须在神经递质必须在神经元内合成，并储元内合成，并储存在神经末梢，存在神经末梢，同时存在合成该同时存在合成该递质的底物和酶递质的底物和酶神经递质的判定标准（二）神经递质的判定标准（二）v递质存在突触小泡内，当冲动抵达末梢时，小泡内递质能释放入突触间隙v递质的释放依靠递质的释放依靠突触前神经去极突触前神经去极化和化和Ca2+进入突进入突触前末梢触前末梢神经递质的判定标准（三）神经递质的判定标准（三）v递质释出后经突触间隙作用于后膜上特异受体而发挥其生理效应v突触后膜存在特突触后膜存在特异的受体，被相异的受体，被相应的递
9、质激活后应的递质激活后膜电位发生改变膜电位发生改变配体门控离子通道型受体代谢型受体G蛋白偶联受体递质介导的快速突触传递和慢速突触传递递质介导的快速突触传递和慢速突触传递v快速突触传递(fasttransmission)快速突触传递是递质激活配体门控离子通道受体，通过对受体的变构作用使通道开放，引起突触后膜电位反应,仅需几个毫秒快速突触传递常发生在神经环路中，调节快速的反射活动v慢速突触传递(slowtransmission)慢速突触传递出现在促代谢型受体或G蛋白偶联受体，这类受体通过G蛋白影响离子通道的开关，使通道开放或关闭。反应的潜伏期长达几百毫秒，时程长达数秒、数分。在正常情况下不足以引起
10、动作电位的产生，但可影响突触后神经元的电生理特性，如静息电位，阈电位、动作电位的时程以及重复放电的特征神经递质的判定标准（四）神经递质的判定标准（四）v递质释放到突触间隙，与递质释放到突触间隙，与突触后受体结合，未与受突触后受体结合，未与受体结合的一部分递质必须体结合的一部分递质必须迅速移去，否则突触后神迅速移去，否则突触后神经元不能对随即而来的信经元不能对随即而来的信号发生反应号发生反应v存在使该递质失活方式重摄取酶解弥散神经递质的判定标准（五）神经递质的判定标准（五）v有特异的受体激动剂有特异的受体激动剂或拮抗剂或拮抗剂v递质的作用可以被外递质的作用可以被外源性受体竞争性拮抗源性受体竞争性
11、拮抗剂以剂以剂量依赖方式剂量依赖方式阻阻断，或被受体激动剂断，或被受体激动剂模拟，模拟，并能够分别拟似或阻断该递质的突触传递作用神经递质的判定标准（特例）神经递质的判定标准（特例） 随着信息传递物质不断被发现，人们随着信息传递物质不断被发现，人们发现发现NONO、COCO等不完全符合上述条件，等不完全符合上述条件，所以这个标准并不完善所以这个标准并不完善假性神经递质与肝昏迷假性神经递质与肝昏迷v食物蛋白中含有的芳香族氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸，在肠道经细菌脱羧酶的作用，生成苯乙胺和酪胺v单胺类物质被吸收后，绝大部分在肝内被单胺氧化酶分解v在肝功能障碍或存在门-体分流时，血液中这些类单胺物质含量大
12、大增加，由于血脑屏障通透性增高，血液中的单胺类可大量进入脑内v在神经细胞内，苯乙胺和酪胺经非特异性羟化酶作用，在侧链位置上被羟基化， 形成苯乙醇胺、羟苯乙醇胺和酪胺v化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，但其效能只相当于去甲肾上腺素的1/10左右，故称为假性神经递质vFNT可被大脑皮质和脑干网状结构上行激动系统神经末梢所摄取、贮存和释放，使上行激动系统的神经冲动传递发生障碍，因而大脑皮质不能维持兴奋状态而出现昏 迷v黑质-纹状体中抑制性递质多巴胺被FNT取代，出现扑翼样震颤v左旋多巴治疗，形成真性神经递质与假性神经递质竞争假性神经递质与肝昏迷假性神经递质与肝昏迷递质的分类递质的分类(
13、Categories of neurotransmitters)(Categories of neurotransmitters)v经典神经递质(Classicalneurotransmitters)v神经肽(Neuropeptides)v其它类型NO、CO组织胺组织胺(Histamine)腺苷腺苷(ATP)经典神经递质经典神经递质(Classical neurotransmitters)(Classical neurotransmitters)乙酰胆碱乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach)单胺类单胺类(Monoamine) 多巴胺多巴胺(Dopamine, DA) 去甲肾上腺素去甲
14、肾上腺素(Norepinephrine, NE) 肾上腺素肾上腺素(Epinephrine, E) 5-羟色胺羟色胺(Serotonin or 5-hydroxytryptamine, 5-HT) 氨基酸类氨基酸类(Amino acids) Glutamate(谷氨酸谷氨酸)，Aspartate(天冬胺酸天冬胺酸) Glycine(甘氨酸甘氨酸), GABA ( -氨基丁酸氨基丁酸)神经肽神经肽(Neuropeptides)(Neuropeptides)家族家族- -神经系统存在的参与神经信息传递,具有生物活性的肽类物质,由510个氨基酸组成,分子量在5005000之间速激肽(tachykin
15、ins)P物质(substanceP，SP)神经激肽A(neurokininA，NKA)神经激肽B(neurokininB，NKB)内阿片肽(endogenousopioidpeptides)内吗啡肽(endomorphins，EM-1,EM-2)脑啡肽(enkephalins,EK)-内啡肽(-endorphin, -EP)强啡肽(dynorphins，DYN)孤啡肽(orphanin)，不属内阿片肽，但它的发现与阿片研究密切相关增血糖素相关肽(glucagon-relatedpeptides)血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide，VIP)组异肽(peptid
16、ehistidineandisoleucine,PHI)组甲肽(peptidehistidineandmethionine,PHM)垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitaryadenylatecyclaseactivatingpeptide, PACAP)生长激素释放激素(growthhormonereleasinghormone, GHRH)神经肽神经肽(Neuropeptides)(Neuropeptides)家族家族垂体后叶激素(PosteriorPituitaryHormones)加压素(vasopressin, VP)催产素(oxytocin,OT)胆囊收缩素样肽(cholecyst
17、okinin-likepeptides)胆囊收缩素-8(cholecystokinin-8,CCK-8)铃蟾肽样肽(bombesin-likepeptides)胃泌素释放肽(gastrinreleasingpeptide,GRP)神经介素B(neuromedinB,NMB)胰多肽相关肽(pancreaticpolypeptide-relatedpeptides)神经肽Y(neuropeptideY,NPY)酪酪肽(peptideYY, PYY)内膜素(endothelins,ET)内膜素-1(endothelin-1,ET-1)内膜素-2(endothelin-2,ET-2)内膜素-3(end
18、othelin-3,ET-3)心钠素(atrialnatriureticfactor,ANF)-心钠素(-atrialnatriureticfactor, -ANF)脑钠素(brainnatriureticfactor,BNF)神经肽神经肽(Neuropeptides)(Neuropeptides)家族家族甘丙肽(galanin,GAL)神经降压肽(neurotensin,NT)降钙素基因相关肽(calcitonin-generelatedpeptide,CGRP)生长激素抑制素(somatostatin,SST)和大脑皮质抑制素(corticostatin)促皮质激素释放因子(cortico
19、trophinreleasingfactor,CRF)血管紧张素(angiotensin,AT)神经递质与神经调质神经递质与神经调质(Neurotransmitters & neuromodulators)(Neurotransmitters & neuromodulators)v神经调质(neuromodulator)：有一些神经调节物本身并不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调制传统递质的作用可为神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞所释放，对主递质起调制作用本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变，而是调节信息传递的效率，增强或削弱增强或削弱递质的效应间接调制主递质在突触前神
20、经末梢的间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平释放及其基础活动水平影响突触后效应细胞对递质的反应性突触后效应细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用v调质与递质并无明确的界限调质是从递质的概念中派生出来的某些化学物质在一种情况下发挥递质的作用，而在另外的情况下是调质(例如，阿片肽作用于血管壁交感神经末梢上的-受体，可促进交感神经末梢释放NE，而作用于-受体，则抑制交感神经末梢释放NE)递质与调质共存递质与调质共存的意义的意义v使神经调节的范围更扩大，更精确；使神经调节的范围更扩大，更精确；v它它们们可可各各司司所所长长，相相互互配配合合，相相互互补补充充，协协同同作作用用，使使
21、神神经经调调节更加多样化，更臻完善节更加多样化，更臻完善v体体现现了了一一种种更更经经济济的的调调节节方方式式，以以减减少少单单个个调调节节物物大大量量持持续续作作用下，可能引起的副作用用下，可能引起的副作用v它它们们在在不不同同刺刺激激条条件件下下，释释出出的的比比例例有有所所不不同同，以以适适应应不不同同的的需要需要 递质的代谢递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters)(Metabolism of neurotransmitters)v递质的合成v递质的储存v递质的释放v递质的失活递质的代谢递质的代谢 (Metabolism of neurotransm
22、itters)(Metabolism of neurotransmitters)v递质的合成v递质的储存v递质的释放v递质的失活小分子递质合成小分子递质合成小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输方式运输到末梢，底物通过胞膜上的转运蛋白摄入底物和酶是合成的限速因素，底物和酶是合成的限速因素，合成速度受合成速度受限速酶和限速酶和底物摄入速度底物摄入速度的调节的调节小分子递质合成（经典递质）小分子递质合成（经典递质）合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节合成部位合成部位: 突触前末梢突触前末梢合成酶：合成酶：胞体内合成胞体内合成, 慢
23、速慢速轴浆运输轴浆运输5mm/d) 末梢末梢底物：底物：通过胞膜上的转通过胞膜上的转运蛋白运蛋白(或转运系统或转运系统) 摄摄入入+经典递质经典递质 神经元不能合成胆碱，神经元不能合成胆碱，合合成成ACh的的胆胆碱碱5085%来来自自突突触触前前膜膜的的重重摄摄取取，这这些些胆胆碱碱是是由由突突触间隙触间隙ACh经酶解后产生的。经酶解后产生的。大分子递质合成大分子递质合成神经肽的合成方式完全不同在在胞体内胞体内合成合成大分子前体大分子前体，然后在运输过程中经裂，然后在运输过程中经裂解酶裂解、修饰而成解酶裂解、修饰而成大分子递质合成（神经肽）大分子递质合成（神经肽）合成原料合成原料: 氨基酸氨基
24、酸合成部位合成部位: 胞体内胞体内合成大分子前体合成大分子前体运输运输裂解酶裂解酶裂解、修饰裂解、修饰末梢末梢大分子递质大分子递质( (神经肽神经肽) )胞体内胞体内大分子递质合成（神经肽）大分子递质合成（神经肽）早早中中晚晚神经肽前体的神经肽前体的合成合成形成二硫键、形成二硫键、糖基化、磷酸糖基化、磷酸化、硫酸化化、硫酸化内蛋白酶水解内蛋白酶水解阶段阶段, , 参加该参加该阶段水解蛋白阶段水解蛋白酶总称为酶总称为内切内切酶酶外肽酶外肽酶作用和修剪作用和修剪下，进行下，进行a-N-a-N-乙酰乙酰化，化，a-a-酰胺化，酰胺化，和和形成焦谷氨酸，形成焦谷氨酸，从从而形成有活性的神而形成有活性的
25、神经肽。经肽。细胞核、核糖细胞核、核糖体，内质网，体，内质网，高尔基器高尔基器高尔基复合高尔基复合体、体、分泌颗分泌颗粒粒主要在主要在分泌颗粒或分泌颗粒或囊泡囊泡中进行中进行大分子递质合成（神经肽）大分子递质合成（神经肽）从基因转录到最终合成活性肽的示意图基因前mRNAmRNA前神经肽神经肽原神经肽大分子递质合成（举例：大分子递质合成（举例：POMCPOMC） v前阿黑皮素原前阿黑皮素原, POMC v经不同的剪切可生成六种不同的神经肽经不同的剪切可生成六种不同的神经肽v促肾上腺皮质激素（ACTH）v -内啡肽（内啡肽（-endorphin）v促肾上腺皮质激素样中叶肽（Clip）v-促黑素（促
26、黑素（-MSH）v -促黑素（促黑素（ MSH）v促脂解素（促脂解素（-LPH) 大分子递质合成（举例：大分子递质合成（举例：POMCPOMC）v前阿黑皮素原前阿黑皮素原, POMC v不同神经元的内质网、高尔基体或囊泡中含不同类型剪切酶，可形成不同剪切形式v前体肽的不同位点在不同神经元中被糖基化，保护前体肽的某些位点不被酶切递质的代谢递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters)(Metabolism of neurotransmitters)v递质的合成v递质的储存v递质的释放v递质的失活囊泡储存是递质储存的主要方式囊泡储存是递质储存的主要方式递质合成后通过
27、通过囊泡转运体囊泡转运体储存在囊泡内储存在囊泡内，囊泡内可以有数千个递质分子。待释放的活动囊泡聚集在突触前膜活动区，为递质的胞裂外排作好准备聚集在聚集在突触前突触前膜活动区膜活动区囊泡的超微形态囊泡的超微形态小分子递质如乙酰胆碱、氨基酸类递质储存在直径4060nm的小囊泡中，在电镜下囊泡中央清亮，为小的清亮囊泡神经肽储存在直径约90250nm的大囊泡中，电镜下，囊泡中央电子密度较高，为大的致密核心囊泡单胺类递质储存的囊泡既有小的致密核心囊泡，也有大的（直径60120nm）不规则形状的致密囊泡囊泡的超微形态囊泡的超微形态 小清亮突触囊泡 圆形（S型） 扁平（F型） 多形性 颗粒囊泡 小颗粒囊泡
28、大致密核心v NONO、COCO有无储存？有无储存？神经递质共存神经递质共存 一个神经末梢往往储存和释放两种或更多的化学信息一个神经末梢往往储存和释放两种或更多的化学信息物质，即物质，即多种神经信息物质共存于同一神经元中多种神经信息物质共存于同一神经元中，此现，此现象称为象称为递质共存递质共存( (neurotransmitter coexistenceneurotransmitter coexistence) )神经递质共存神经递质共存长期来认为，一个神经元内只存在一种递质，其全部神长期来认为，一个神经元内只存在一种递质，其全部神经末梢均释放同一种递质。这一原则称为经末梢均释放同一种递质。这
29、一原则称为戴尔原则戴尔原则（Dales principleDales principle）免疫组化方法观察到，一个神经元内可存在两种或两种免疫组化方法观察到，一个神经元内可存在两种或两种以上递质（以上递质（包括调质包括调质），因此认为戴尔原则并不正确），因此认为戴尔原则并不正确但是戴尔的原先观点认为，一个神经元的全部神经末梢但是戴尔的原先观点认为，一个神经元的全部神经末梢均释放相同的递质；他并没有限定一个神经元只能含一均释放相同的递质；他并没有限定一个神经元只能含一种递质。因此，戴尔的观点还是对的，而戴尔原则则是种递质。因此，戴尔的观点还是对的，而戴尔原则则是需要修改的需要修改的神经递质共存神
30、经递质共存共存递质的释放主要是神经元末梢内存在有两种大小不同的共存递质的释放主要是神经元末梢内存在有两种大小不同的囊泡囊泡低频率信息可使小囊泡释放，高频率信息则使大囊泡释放低频率信息可使小囊泡释放，高频率信息则使大囊泡释放这样经典递质和神经肽共同释放，共同传递信息，可起相互这样经典递质和神经肽共同释放，共同传递信息，可起相互协同作用或拮抗作用，有效地调节细胞或器官的生理功协同作用或拮抗作用，有效地调节细胞或器官的生理功能能还可通过还可通过突触前互相调节突触前互相调节来改变递质的释放量，有利于加强来改变递质的释放量，有利于加强或减弱作用强度或减弱作用强度递质共存递质共存 (Neurotransm
31、itter coexistence Dales principle)(Neurotransmitter coexistence Dales principle)神经递质共存神经递质共存v不同经典递质共存不同经典递质共存：如：如DADA与与GABAGABA共存于黑质；共存于黑质；NANA与与AChACh共共存于存于发育中的交感神经节发育中的交感神经节v经典递质与神经肽共存经典递质与神经肽共存：如：如颌下腺中共存的颌下腺中共存的ACh和和血管活性肠肽VIPv不同神经肽共存不同神经肽共存：如：如P物质SPSP与与降钙素基因相关肽CGRPCGRP共共存于存于结状神经节，心血管及支气管感觉神经结状神经节
32、，心血管及支气管感觉神经；P物质SPSP与与胆囊收缩素CCKCCK共存于共存于中央灰质，背根神经节中央灰质，背根神经节神经递质共存（举例神经递质共存（举例1）v颌下腺中共存的颌下腺中共存的ACh和和血管活性肠肽VIP的的相互协同作相互协同作用用v ACh和和VIP共存于部分颌下神经节细胞中，调节腺体的共存于部分颌下神经节细胞中，调节腺体的分泌和血管舒张活动。低频刺激分泌和血管舒张活动。低频刺激ACh释放，可引起腺体释放，可引起腺体分泌和血管舒张，显示出胆碱能效应；高频刺激分泌和血管舒张，显示出胆碱能效应；高频刺激VIP释释放，致血管舒张。放，致血管舒张。v VIP只引起血管舒张并无明显的促唾液
33、分泌功能，但它只引起血管舒张并无明显的促唾液分泌功能，但它可显著加强可显著加强ACh的促唾液分泌作用的促唾液分泌作用；此外；此外VIP在与受体在与受体结合的过程中，还可通过对结合的过程中，还可通过对M胆碱受体的变构作用，提胆碱受体的变构作用，提高受体对高受体对ACh的亲和力，同时的亲和力，同时VIP还能与还能与ACh相互协作，相互协作，共同提高颌下腺细胞内第二信使共同提高颌下腺细胞内第二信使cAMP的含量的含量神经递质共存（举例神经递质共存（举例2）v猫纹状体中猫纹状体中多巴胺多巴胺DA和和胆囊收缩素CCK共存共存v多巴胺能神经末梢释放多巴胺能神经末梢释放CCK，则，则该区该区DA的释放被抑制
34、的释放被抑制，外源性应用外源性应用CCK也可抑制也可抑制DA释放释放递质的代谢递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters)(Metabolism of neurotransmitters)v递质的合成v递质的储存v递质的释放v递质的失活递质的释放及其调控递质的释放及其调控囊泡释放是递质释放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有囊泡释放是递质释放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有的递质都相似，但在释放的速度上有所差异。的递质都相似，但在释放的速度上有所差异。小分子递质小分子递质的释放比神经肽快，平均快的释放比神经肽快，平均快50ms50ms钙离子是递质释放过程的触发因子
35、钙离子是递质释放过程的触发因子递质的释放及其调控递质的释放及其调控l递质释放过程 动作电位 Na+内流 突触前膜的去极化去极化电压门控式钙通道的开放 Ca2+内流内流囊泡的膜同突触前膜的融合泡裂外排递质释放入突触间隙l突触前末梢的去极化是诱发递质释放的关键因素 引起突触前膜递质的释放不是Na+、K+移动本身 而是由Na+内流时造成的膜的去极化去极化 不伴随离子移动的人工去极化也能诱发囊泡的释放 l钙离子进入突触前膜是递质释放过程的触发因子递质的释放及其调控递质的释放及其调控v小分子递质释放较快的小分子递质释放较快的原因原因:v 在突触前膜的活性带在突触前膜的活性带,常常有储存小分子递质的清亮囊
36、常常有储存小分子递质的清亮囊泡泡锚靠锚靠, 而钙通道靠近锚靠的囊泡而钙通道靠近锚靠的囊泡,动作电位到达神经末动作电位到达神经末梢梢,活性活性带附近的带附近的CaCa2+2+通道开放通道开放,(,(时间约时间约300us) 300us) CaCa2+2+进进入细胞入细胞, ,在离在离钙通道钙通道口口50nm50nm范围内短时间范围内短时间(200s)(200s)造成造成高高CaCa2+2+, ,使钙通道口使钙通道口10nm10nm处处CaCa2+2+升高到升高到100100200mol200mol时时, ,触发囊泡的胞裂外排触发囊泡的胞裂外排递质的释放及其调控递质的释放及其调控v大分子递质释放较
37、慢的原因大分子递质释放较慢的原因:v 大分子的神经肽和某些单胺类递质储存的大的致密核大分子的神经肽和某些单胺类递质储存的大的致密核心囊泡心囊泡不集中在活性带不集中在活性带,而是随机分散在胞浆内而是随机分散在胞浆内, 依靠依靠CaCa2+2+在胞浆内在胞浆内的弥散及囊泡与的弥散及囊泡与CaCa2+2+的高亲和力的高亲和力, ,才被动才被动员到突触前膜释放员到突触前膜释放, ,所以神经肽的释放比小分子递质慢所以神经肽的释放比小分子递质慢50ms50ms递质的释放及其调控递质的释放及其调控v除除了了依依赖赖Ca2+的的囊囊泡泡释释放放外外，还还有有不不依依赖赖Ca2+的的胞胞浆浆释释放，和胞膜转运体
38、反方向转运的释放放，和胞膜转运体反方向转运的释放。v某些某些膜通透性物质如前列腺素、膜通透性物质如前列腺素、NO和和CO可以透过脂可以透过脂膜以膜以弥散方式弥散方式释放。还有一些物质在动作电位未到达释放。还有一些物质在动作电位未到达末梢的静息状态，以较低的速率少量的末梢的静息状态，以较低的速率少量的漏出漏出(leak out)神经末梢。神经末梢。 递质释放的突触前调制递质释放的突触前调制v递质的释放受自身受体或异源受体的调节突触前自身受体激活后的效应使突触前膜超极化，减少冲动到达末梢时电压门控Ca2+通道的开放，减少突触前末梢Ca2+内流，以致递质释放减少(负反馈)使突触前膜去极化，Ca2+通
39、道开放，Ca2+内流增加，导致递质释放增加某些突触前受体能够被邻近神经末梢释放的递质激活，此类受体调节称异源受体(heteroceptors)调节递质释放的突触前调制（负反馈）递质释放的突触前调制（负反馈）使突触前膜超极化，减少冲动到达末梢时电压门控Ca2+通道的开放，减少突触前末梢Ca2+内流，以致递质释放减少(负反馈)突触前膜5-HTR5-HT合成酶儿茶酚胺和儿茶酚胺和5-5-羟色胺递质系统羟色胺递质系统的自身受体激活，的自身受体激活，还可通过抑还可通过抑制递质合成酶的活性，制递质合成酶的活性，减少儿减少儿茶酚胺和茶酚胺和5-5-羟色胺的合成羟色胺的合成N-AChR突触前膜ACh-ARNA
40、（去甲肾上腺素）递质释放的突触前调制递质释放的突触前调制突触前自身受体激活后的效应使突触前膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，导致递质释放增加（正反馈）递质释放的突触前调制（异源受体调节）递质释放的突触前调制（异源受体调节）某些突触前受体能够被邻近神经末梢释放的递质激活，此类受体调节称异源受体(heteroceptors)调节在脑内，在脑内，突触前突触前N-AChR主要作为异源受体，增加主要作为异源受体，增加NA、DA、Glu和和GABA的释放的释放递质的释放及其调控递质的释放及其调控递质释放递质释放释放速度释放速度 取决于递质分子的大小取决于递质分子的大小释放形式释放形式 囊泡释放
41、囊泡释放 非囊泡释放非囊泡释放释放调节释放调节 受自身受体受自身受体 异身受体的调节异身受体的调节递质的量子式释放递质的量子式释放(Quantal release)(Quantal release) vCastillo和Katz在两栖类运动终板进行的实验：肌肉在安静时，终板膜上可记录到散发的小电位波动，大小为0.51.0mV微小终板电位(miniatureend-platepotential,MEPP)突触前膜自发释放小量神经递质即ACh所引起 细胞外Ca2+终板电位但减少到 时则出现“全或无”现象MEPP的产生不是一个或两个ACh分子激活一个ACh受体引起的，而更可能是大量ACh同时释放的结
42、果递质的量子式释放(quantalrelease)理论：递质的释放是以“最小包最小包装装”的形式进行的，一次神经冲动在突触前膜引发的递质释放的总量，应取决于参与释放的最小包装的数目递质的代谢递质的代谢 (Metabolism of neurotransmitters)(Metabolism of neurotransmitters)v递质的合成v递质的储存v递质的释放v递质的失活递质失活的必要性递质失活的必要性必要性：释放到突触间隙的递质必须迅速移去，否则突触后神经元不能对随机而来的信号发生反应，况且受体持续暴露在递质作用下，几秒后失敏，使递质传递效率降低神经递质在突触间隙内的消除神经递质在突
43、触间隙内的消除v重摄取：依赖神经递质转运体神经递质转运体(Transporter)v酶解酶解是消除神经肽的主要方式，也是消除经典神经递质的最终方式v弥散神经递质的重摄取神经递质的重摄取v重摄取：依赖神经递质转运体(Transporter)重摄取是消除经典神经递质的主要方式氨基酸类递质可同时被神经元和神经胶质细胞摄取单胺类递质只能被神经元重摄取重摄取的递质进入胞浆后又被囊泡转运体囊泡转运体摄取重新储存在囊泡中膜转运体膜转运体(plasma membrane transporter)600个左右的氨基酸组成的膜蛋白存在部位:神经元、胶质细胞、周围组织细胞依赖细胞内外Na+的电化学梯度提供转运的动力
44、此外也需要Cl-或K+共同转运膜转运体膜转运体兴奋性氨基酸递质膜转运体兴奋性氨基酸递质膜转运体vGLAST1vGLT1vEAAC1v大鼠大鼠 人人 vEATT1vEATT2vEATT3vEATT4vEATT5v功能：功能：v转运转运L-L-和和D-D-谷氨酸谷氨酸v转运转运L-L-和和D-D-天冬氨酸天冬氨酸Na+/ K+依赖性转运体依赖性转运体兴奋性氨基酸递质膜转运体兴奋性氨基酸递质膜转运体Neuronal(Retinal视网膜)Neuronal(cerebellum小脑)NeuronalGlialGlialCellularDistributionEAAT5EAAT4EAAC1EAAT3GL
45、T-1EAAT2GLASTEAAT1AlternativeNamesName兴奋性氨基酸递质膜转运体兴奋性氨基酸递质膜转运体Na+/ K+依赖性转运体依赖性转运体 分子结构分子结构有有610个跨膜区段个跨膜区段兴奋性氨基酸递质膜转运体兴奋性氨基酸递质膜转运体Na+/ K+依赖性转运体依赖性转运体每每转转运运1分分子子谷谷氨氨酸酸伴伴随随2个个Na+进进入入细细胞胞和和1个个K+从胞内移出从胞内移出目目前前认认为为EAAT4和和EAAT5兼兼有有转转运运体体和和离离子子通通道道的双重功能的双重功能 单胺类及抑制性氨基酸递质单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体膜转运体 包括：包括： 去甲肾上腺素转运体
46、（去甲肾上腺素转运体（NET) 多巴胺转运体（多巴胺转运体（DAT） 5-羟色胺转运体（羟色胺转运体（SERT or 5-HTR） - -氨基丁酸氨基丁酸转运体（转运体（GAT） 脯氨酸脯氨酸转运体（转运体（PROT） 牛磺酸牛磺酸转运体（转运体（Taurt） 甘氨酸甘氨酸转运体（转运体（GLYT）神经元神经元标志标志Na+/ Cl-Na+/ Cl-依赖性转运体依赖性转运体单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体有有1212或或1111个个跨膜区段，跨膜区段，N N、C C端均在细胞内，这些氨基酸端均在细胞内，这些氨基酸在跨膜区形成在跨膜区形成- -螺旋螺旋Na+/Cl
47、-Na+/Cl-转运转运底物转运的识别部位单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体v动力：动力：依靠细胞内外由细胞膜上依靠细胞内外由细胞膜上Na+ /K+ATPNa+ /K+ATP酶活动酶活动所致的所致的Na+Na+的电化学的电化学梯度的电化学的电化学梯度v转运体进行转运的动力转运体进行转运的动力: : 细胞膜细胞膜Na+/K+-ATPNa+/K+-ATP酶的活动酶的活动 使细胞内外形成使细胞内外形成Na+Na+的电化学梯度差的电化学梯度差 启动启动Na+/ Cl-Na+/ Cl-依赖性递质转运体的转运依赖性递质转运体的转运单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体单胺类及抑制性
48、氨基酸递质膜转运体 转运体的转运过程转运体的转运过程: : 以以DA为例为例: 转运转运 1分子分子DA 胞内胞内 2个个 Na+ 1个个 Cl- 同向转运同向转运氨基酸类递质释放后可以被神经元和胶质细胞重摄取氨基酸类递质释放后可以被神经元和胶质细胞重摄取纹状体 黑质v单胺类单胺类仅被神经元仅被神经元重摄取重摄取膜转运体的调控膜转运体的调控膜转运体的功能受下列因素调控膜转运体的功能受下列因素调控v蛋白激酶蛋白激酶v膜电位膜电位v温度温度膜转运体的调控膜转运体的调控v蛋白激酶蛋白激酶转运体的分子结构中有磷酸化位点，转运体的分子结构中有磷酸化位点，PKCPKC、PKAPKA通过磷酸化通过磷酸化负性
49、调节负性调节膜转运体在膜上的膜转运体在膜上的密度和活性，抑制相应递质的重摄取。密度和活性，抑制相应递质的重摄取。膜转运体的调控膜转运体的调控v膜转运体也可以在膜转运体也可以在细胞内高细胞内高Na+、膜去极化或、膜去极化或药物作用下药物作用下反向转运，将细胞内递质释放至细反向转运，将细胞内递质释放至细胞外胞外膜转运体的调控膜转运体的调控v温度温度温度降低，转运体的转运能力也随之下降。如将纹温度降低，转运体的转运能力也随之下降。如将纹状体的温度从状体的温度从37C降至降至25C，DAT的亲和力中度的亲和力中度减少，转运速率降低。减少，转运速率降低。囊泡转运体囊泡转运体 转运的能量来源于ATP酶依赖
50、性的囊泡内H浓度的蓄积H与转运递质反向转运该家族成员有囊泡单胺类转运体(Vesicularmonoaminetransporter,VMAT)VMAT1：外周内分泌和旁分泌细胞VMAT2：CNS囊泡乙酰胆碱转运体(VesicularAChtransporter,VAChT)囊泡单胺类转运体（VMAT）囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）转运体(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸转运体囊泡转运体囊泡转运体 动力：动力： 囊泡转运过程首先需要囊泡转运过程首先需要ATP驱动的驱动的H+泵泵，使囊泡内聚使囊泡内聚集高浓度的集高浓度的H+，囊泡内液，囊泡内液呈微酸性，在囊泡
51、膜内外呈微酸性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，依此为形成电化学梯度，依此为动力，动力，转运体将递质与囊转运体将递质与囊泡内泡内H+进行交换进行交换，递质得，递质得以进入囊泡。以进入囊泡。囊泡转运体囊泡转运体 动力：动力： 囊泡转运过程首先需要囊泡转运过程首先需要ATP驱动的驱动的H+泵泵，使囊泡内聚使囊泡内聚集高浓度的集高浓度的H+，囊泡内液，囊泡内液呈微酸性，在囊泡膜内外呈微酸性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，依此为形成电化学梯度，依此为动力，动力，转运体将递质与囊转运体将递质与囊泡内泡内H+进行交换进行交换，递质得，递质得以进入囊泡。以进入囊泡。总总 结结Thank You !Thank You !
