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1、中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/核糖体与癌症石 瑛 新乡医学院医学免疫学中心中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/核糖体(ribosome)亦称核蛋白体，由rRNA 和80多种蛋白质组成。是细胞合成蛋白质 的重要场所。单核糖体有二个亚基，分别 称为大亚基和小亚基。中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/一、核糖体的形态结构单个核糖体为葫芦形小体，大 亚基体积为小亚基的一倍。在 大小亚基结合面上有一条隧道 ，是mRNA穿过的地方，而大 亚基上还有一个孔道是新合成 肽链释放的通道。核糖体上有4个活性部位，分别 为：受位、供位、肽基转移
2、酶 位和GTP酶位。它们与肽链合 成有关。中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/二、核糖体存在类型 单核糖体：无蛋白质合成能力 多核糖体：单核糖体由mRNA串联在一起， 是合成蛋白质的功能单位。游离核糖体：游离于胞质中附着核糖体：附着于内质网上中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/原核生物核糖体组成中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/真核生物核糖体组成中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/多核糖体中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/多核糖体电镜图中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/
3、http:/三、核糖体自组装 核仁组织区（NOR） rDNA 45SrRNA 18SrRNA 32S中间体40S小亚基 28SrRNA 5.8SrRNA 5SrRNA60S大亚基核糖体中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/四、核糖体与癌症 蛋白质是生命活动的最终执行者，核糖体 担负着细胞中蛋白质的合成，因此核糖体 在整个生命过程中发挥重要功能。 核糖体的生物合成和转录控制在细胞处理 过程中多个水平进行。 目前已经发现一些肿瘤抑制子和前癌基因 可以影响核糖体成熟，通过改变蛋白质合 成机器中的某些组分而诱导肿瘤的发生。中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/r
4、RNA合成途径 核仁 Pol I 细胞周期:S期和G2期rRNA合成达到高峰， 分裂期受到抑制，G1期又开始恢复 中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/原癌基因/肿瘤抑制子转录因子UBF(可结合于rRNA启动子 UCE（上游控制元件）和核心 )Pol IrRNA合成中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/调节UBF活性的蛋白质CKII（酪蛋白激酶II）: 可以使UBF C-末端磷酸化，并以此调解rDNA 转录。 复合物G1期特异的细胞周期蛋白依赖的激酶和细胞周期素CDK4- cylin-D1和CDK2-cyclin-E:可直接磷酸化UBF 484和388位
5、丝氨酸，以 利于UBF和polI之间相互作用，并在细胞周期调节中控制rRNA合成。 特异生长因子 :表皮生长因子（EGF）通过细胞外信号调节激酶（ ERK）活化来传递信号能够直接调节UBF活性 . 磷酸酶 :有丝分裂期和G1早期rRNA合成终止是由于UBF去磷酸化失 活造成的，这是磷酸酶作用的结果。因此上调rRNA合成的激酶的能 力将受限于细胞周期的特殊时期。 蛋白磷酸酶：肿瘤抑制子蛋白磷酸酶（PP2A）介导了UBF的去磷酸 化 。 转录起始因子TIF-IA ：rRNA合成的波动（发生于影响细胞生长的各 种条件下）也与转录起始因子TIF-IA的活性相关。哺乳动物TIF-IA在 polI和rDN
6、A启动子的前启动复合物之间起到一个桥梁的作用 中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/RB和p53对蛋白质合成的调节 RB UBF rRNA RB是视网膜神经胶质瘤蛋白 ，为肿瘤抑制 子具有调节细胞周期的能力 ，RB基因在人 类肿瘤中经常是遭到破坏的。 p130属RB家族，与RB一样可以通过抑制 UBF活性影响蛋白质合成。因为UBF与RB/ p130结合阻止了UBF招募 pol I活化所必需的其它共因子 。中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/ P53：肿瘤抑制子p53可以通过直接干扰一种蛋白 质复合物（这种蛋白质复合物为rRNA启动子的转 录起始所必需）
7、的装配来抑制pol I转录。 在共转染分析中野生型p53能够抑制pol I转录活性 ；而与野生型相比p53裸细胞pol I转录活性提高。 肿瘤细胞中RB失活突变通常伴随着p53突变，两 种突变对于pol I活性在肿瘤发生中也许具有协同 作用。中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/ p53和RB家族成员也表现为对pol III的控制 。Pol III负责合成各种各样小的稳态的RNAs，其中包括 一些核糖体的组分，例如5SrRNA，还有一些 tRNA。 与野生型细胞相比，p53和RB裸细胞中的Pol III转 录活性是提高的。认为上述两种肿瘤抑制子通过 与TF-IIIB直接的、
8、失活的相互作用而负性调节pol III介导的转录。（TF-IIIB为一共活化子复合物， 负责pol III介导的转录）。因此，肿瘤细胞中p53 和RB的丢失可能是通过异常上调蛋白质合成机器 中必要组分而致细胞增殖提高。 中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/ 由于核糖体合成的提高而产生的效应结果来源于 对果蝇肿瘤抑制子突变体brat（脑肿瘤）的研究 。 brat基因在苍蝇中编码可调节rRNA合成的一种 蛋白质。纯合子brat突变的苍蝇可因脑肿大死亡 ，脑体积可达到正常苍蝇脑体积的8倍，如具有潜 在转移能力的恶性视神经瘤。 在C-线虫brat纯合子为ncl-1，其对polI/
9、polIII具有 直接的负调节作用，并且苍蝇中的brat有能力挽 救线虫ncl-1突变表型。这说明此种蛋白质功能在 进化过程中是保守的。 中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/ Brat-突变肿瘤可以使rRNA合成提高。但是哪一个 brat蛋白调节了polI转录活性的精确机制还不清楚 。brat突变细胞比野生型细胞更大，他们有增大 的细胞核，这与总rRNA产物增加有关。这些结果 说明brat突变肿瘤表型将能够引起细胞过渡生长 和核糖体合成增加。细胞生长和核糖体功能提高 之间的关系通常与转录机器的过渡产生有关。但 是是否这是唯一的一种联系还需要进一步确认， 因为产生更多核糖体
10、的细胞可以提供更大的空间 通载过量蛋白质，或者是否细胞提及的增大真正 启动了肿瘤的发展。 中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/核糖体蛋白和肿瘤发生 在核糖体中，r-pr的作用最初是认为其作为分子伴 侣稳定rRNA结构，保证rRNA的正确折叠。 近年来利用X-射线晶体学和低温电子显微镜方法 对核糖体结构研究得出的结论使我们对rRNA不同 区域的特殊作用有了新的认识，包括在蛋白质合 成的不同阶段核糖体蛋白质的功能。如核糖体蛋 白质能调整核糖体与mRNA之间相互作用，包括 起始和延长因子。 中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/单一蛋白质突变控制核糖体生物合
11、成低等生物 L16：在酵母菌中进行的基因靶向试验表明单一一种蛋白 质的去除如L16，导致60s核糖体大单位减少，这直接与 多核糖体减少和细胞增殖缺陷相关。因此仅一种核糖体蛋 白质的表达被破坏就能够引起核糖体产生的减少。 其它的蛋白质：在果蝇中，单一的核糖体蛋白质突变就可 以导致一组综合性突变，被称为minute。 Mintue 苍蝇是 以体积减少为特征，失去生育能力和隐性的致死性。许多 直接和间接的证据已经证实minute细胞核糖体含量降低， 因此蛋白质合成能力降低。蛋白质合成的减少导致了细胞 生长和增殖的降低。中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/高等生物： S6：小鼠中
12、去除40s核糖体蛋白质S6，直接导致了核糖体生物合成的 缺陷和细胞增殖的降低。而S6磷酸化可以被癌细胞中失调的细胞外信 号进行调节。S6磷酸化与特异的一组被称为TOP的mRNA翻译相关（ TOP:a terminal oligopyrimidine bract in the 5 untranslated region(UTR)）。这组mRNA包括编码核糖体蛋白延长因子1A1和1A2 （EEF1A1和EEF2）以及其它一些与核糖体生物合成和转录控制有关 的蛋白质。由TOP基因编码的蛋白质本身即为一种原癌基因，例如 EEF2EEFIA的一种异构体在原发子宫癌中增多，EEF2的过表达 在成纤维细胞以
13、及异种移植肿瘤模型中是致癌原因。因此，TOP基因 的表达失调也许启动了肿瘤的发生。此外，假如大多数TOP基因编码 的蛋白质可以上调蛋白质合成，那么S6磷酸化可导致细胞中所有蛋白 质合成的增加也许存在反馈环。 哺乳动物中，S6磷酸化的调节是非常复杂的。这种复杂性提高归因于 另一种激酶S6K2的存在。 中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/ S3a ：在肿瘤细胞中过量表达。显然单个 核糖体蛋白质删除在许多模型组织中可以 直接影响细胞的生长，但是对核糖体蛋白 质的过量表达还没有清晰明朗的认识。核 糖体蛋白质S3a过量表达可以诱导NIH3T3 细胞转型突变，并在裸鼠中诱导肿瘤的产 生。S3a诱导转型突变的能力依赖于其抑制 程序性死亡的作用，因此S3a也许引起了抗 凋亡蛋白的上调。 中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/http:/MYC（原癌基因产物）和PTEN（肿瘤抑制子）原癌基因产物MYC和肿瘤抑制子PTEN通过对核糖体蛋白质转录和 S6K活性的调节表现出对核糖体生物合成的直接调节作用。c-MYC编 码转录因子，在一些B细胞特异的肿瘤和其它的几种
