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1、慢性乙型肝炎和抗病毒治疗上海市传染病医院上海市传染病医院巫善明巫善明概述 （一）乙肝：一个全球性的健康问题目前HBV携带者达4.0亿，每年死亡200 万25-40%的HBsAg携带者将死亡于肝硬化 或肝细胞肝癌在全球4.0亿的HBV携带者中,75%的患者 居住在亚洲乙型肝炎占人类死因的第10位（二）乙肝感染的临床特点潜伏期：临床发病期（黄疸）：急性病例死亡率：慢性化率：慢性肝病引起的过早死 亡：平均60-90天 范围45-180天 5岁，30%-50% 0.5%-1% 6岁，3-10%15%-25%慢型乙肝感染的自然史慢乙肝的自然病程（四）对慢性乙肝若干再认识1、乙肝定义标准化（NIH，200
2、0） （1）非活动的HBsAg携带者血清HBsAg及抗-Hbe阳性，HBeAg阴性血清HBV DNA105拷贝/ml（不用PCR法表示 阳性/阴性）或肝脏中含HBcAg血清ALT持续或间断升高6个月肝脏组织学检查证实为慢性肝炎，HAI 分级4 （并非每次都需要），病程多样化，病程进展 与HBV持续高复制相关2、乙肝抗病毒治疗的反应标准化（NIH，2000）生化学反应 =ALT正常 病毒学反应 =HBV DNA2分，且HAI低于7分） 完全反应 =生化学+病毒学+HBsAg转阴 3、肝脏与血清中的HBV DNA定量与各种血清学检查结果相应的肝脏 HBV DNA含量4、如何对待未患肝炎的慢性乙肝病
3、毒感染者（“ 健康携带者”）HBeAg阳性-可发展为肝炎ALT正常水平3倍（6个月以上）若ALT正常，每6个月复查一次在12个月检查一次血清学指标 HBeAg阴性（检测不到HBV DNA）-稳定每12个月查肝功能一次若ALT升高，重复查HBV DNA（不用PCR法）若超过40岁，考虑作肝细胞肝癌筛查5、慢性乙肝评估（1）对活动性HBV感染的评估HBsAg与HBeAg 若HBeAg阴性，但ALT升高，定量检测HBVDNA（2）对肝炎的评估评估临床特征与ALT水平6个月以上，检测胆红素，白 蛋白，凝血酶原时间，血小板 肝脏影像学评估 肝脏活检6、慢性乙肝患者肝硬化的临床与 影像学证据临床：失代偿（
4、腹水、肌萎缩、脑病、黄疸、 瘀斑）；脾肿大实验室：白蛋白降低，球蛋白升高，胆红素升 高，凝血酶原时间延长，血小板降低， AST/ALT比值低下，纤维化指标低下影像学：CT/MRI-边缘不光滑，有结节，脾肿 大，静脉曲张，腹水；超声检查的可靠性稍差内镜检查：静脉曲张，门脉高压性胃病7、慢性乙肝患者在治疗前是否 要做肝脏活检目的 （1）明确慢性乙肝引起的肝病-排除其它因素，特别是酒 精与非酒精性脂肪肝所致的肝病 （2）诊断慢性肝炎肝硬化/3期-预后；监测肝细胞肝癌， 静脉曲张每次都需要？当临床或影像学已证实肝硬化时则不需要若病人年龄50%病人可达血清转换问题：选择性压力使YMDD变异出现2001年
5、-拉米夫定联合用药方案（阿地弗韦？ ）干扰素的种类、干扰素口含干扰素（肝灵素）组合干扰素（干复津）长效干扰素总体评价疗效肯定，长期缓解率30-40%剂量与疗程：国内300500万u，国外 5001000万u，隔日肌注，6个月一疗程。复发在治疗仍有效，疗程延长达1年。联合治疗，能提高疗效。对不良副作用应有足够认识影响疗效因素影响疗效因素女优于男，成人优于婴幼儿CAH优于CPH，HBV携带者差急性发病，病程短者较好治前ALT活力高者病毒水平低者，HBV DNA80%）可获得对HBV DAN的持久性抑 制（血清中检测不到HBV DNA）有可能实现HBsAg转阴（干扰素治疗可达10- 30%，拉米夫定
6、治疗可达21%）ALT正常；肝脏炎症坏死病变减轻改善肝功能；降低发生肝衰竭与移植的风险对肝细胞肝癌发生危险的降低作用尚不明确； 降低50%停止治疗后的疗效持久性治疗中HBV DNA阳性的 临床意义检查顺应性拉米夫定耐药（在治疗前6个月内很少出现） ，存在免疫抑制的患者除外第一年24%，第二年42%，第三年53%，第四 年67%增加剂量不增进疗效继续用拉米夫定治疗以抑制野生型HBV有条件可考虑加用其它药物拉米夫定治疗期间ALT升高的可能原因肝炎相关性HBeAg血清转换（常无/很少)疾病波动 治疗相关性对治疗不顺应出现HBV YMDD变异性伴发病酗酒HAV，HCV，HDV感染NASH（体重上升）H
7、CC其他药物性肝损拉米夫定的疗效HBeAg阳性的HBV感染分别2次（间隔3-6个月）出现HBeAg血清转换 （HBV DNA测不出）可停药否则无定期继续治疗出现病情发作时无定期继续治疗HBeAg阴性的HBV感染？无确定疗程继续治疗HBeAg阴性慢性乙肝的治疗干扰素：治疗6个月后的疗效维持短暂；2年治 疗的效果更好？拉米夫定对野生株感染的患者，与一年疗效相 同（12个月后维持19%的有效率）拉米夫定长期疗效正在研究中；在2年时的 YMDD变异发生率高，失去降低ALT作用？采用更敏感的HBV DNA进行监测有何意义HBeAg阴性慢性乙肝 拉米夫定治疗后的ALT与HBV DNA改变拉米夫定改善肝组织
8、学 期临床试验中Knodell HAI改变2分的患者比例拉米夫定减缓向肝硬化的进展 1年治疗结果- 临床研究拉米夫定减缓纤维化的进展 治疗前后的双盲肝脏活检拉米夫定改善肝组织学 伴或不伴HBeAg转阴（Lai et al.)在治疗24个月时的桥样纤维化变化拉米夫定治疗24个月后的肝硬化程度改变2年组织学结果64%的患者出现肝硬化消退仅4%的病人进展至肝硬化51%出现桥样纤维化的消退未出现YMDD变异的患者可获得最佳的组织学 反应，而出现YMDD变异的患者也获得组织学 的反应YMDD变异HBV基因自发变异，导致HBVDNA多聚酶的 YMDD基因序列发生改变，使该酶仍保持其功 能但不再受拉米夫定的
9、抑制并非均由拉米夫定导致拉米夫定所施加的选择性压力使YMDD变异株 代替野生型HBV，后者持续被拉米夫定所抑制YMDD变异株特性的临床前期和临床证据YMDD变异株的聚合酶对其核苷酸底物聚合力降低在细胞培养中，YMDD变异株的复制水平低于野生株对YMDD变异的病人终止拉米夫定的治疗，则野生株 回重新复制HBV多聚酶的突变在未经拉米夫定治疗的无症状HBV 携带者中的YMDD变异5例抗-Hbe（+）病人合并有不同型别的HBV感染3例患者感染了YMDD+YIDD病毒株2例患者感染了YMDD+YVDD+YIDD病毒株临床特点：先前未经抗病毒治疗（IFN-，拉米夫定或其他药物）ALT与AST始终正常用bD
10、NA（Chiron）法检测不到血清HBVDNAYMDD变异HBV的发生率及临床意义在治疗的前2436周内，PCR方法极少检测到（检测敏 感度=500拷贝/mL）变异株，免疫抑制病人除外拉米夫定治疗后HBeAg阳性患者YMDD变异的概率为 ：1年=24%（Laietal.,2001）2年=38%（Liawetal.,2000）3年=49%（Leungetal.,1999）4年=66%（Changetal.,2000）与抗生素不同，出现YMDD变异株不等同于临床耐药增加剂量无效继续拉米夫定治疗以抑制野生型HBV发生YMDD变异的病人在治疗后的 HBV DNA水平HBV受抑制程度与YMDD发生率或
11、HBe血清转换率有关吗？出现YMDD变异株是否会导致血清 ALT升高HBV重新出现（野生型或YMDD变异株）可导 致血清ALT升高，但一般为一过性或无症状伴肝脏失代偿的血清ALT升高罕见YMDD变异对ALT的影响有和无ALT反跳的患者在出现HBV YMDD变异株后的比较YMDD变异的患者也能发生 HBeAg血清转换拉米夫定治疗4年的HBV YMDD变异株的 患者有YMDD变异的乙肝患者病情恶化后继续服用 拉米夫定后HBeAg血清转换的情况在YMDD变异的乙肝病人中继续 拉米夫定治疗的益处仍可出现HBeAg血清转换对野生型病毒持续抑制在绝大多数患者中可获得血清ALT和 HBV DNA的改善可获得
12、组织学改善不良反应无显著上升安慰剂，拉米夫定，-干扰素发生 不良反应病人的%每年发生严重不良事件的病人拉米夫定的安全性与安慰剂相似严重不良事件（SAE）定义符合以下标准的任何事件致死的或危及生命的致残需要住院或住院时间延长新生儿出现先天异常研究者认为会危及患者的任何事件肝病相关性（LDR）严重不良的定义 LDR严重不良事件-与慢性肝炎相关的事件，如，ALT 升高至500IU/L或2x基线值，失代偿或肝细胞癌： 排除所有非-HBV相关性事件（如合并HAV、HCV感染 ，其它药物）失代偿-胆红素2xULN，白蛋白降低，PT延长，黄疸 ，腹水，静脉曲张出血YMDD变异-在事件发生前一年内和/或3个月
13、内出现血清转换-HBeAg阴性和抗-Hbe阳性，在SAE缓解的3 个月内无肝细胞肝癌病例每年发生的严重不良事件YMDD变异和肝脏疾病相关的不良事件肝病相关性事件和病毒类型发生肝脏疾病相关的不良事件（LDRSAE）病人的血清转换 18名发生肝脏疾病相关的严重不良事件的 YMDD变异病人中，4例（22%）与HBeAg 血清转换相关13名发生LDRSAE的野生型病毒感染病人中 ，3例（23%）与HBeAg血清转换相关拉米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性 （停药后）拉米夫定组和安慰剂组的安全性相似拉米夫定组发生ALT升高（3基础值）略多 于安慰剂组，分别为19%（41/215），8%（ 6/66）。治
14、疗后ALT升高一般无症状，可自行 恢复仅1%（1/82）安慰剂组及1%（3/231）拉米夫 定组病人在治疗后ALT升高（2基础值）伴 有胆红素升高（ 2ULN及2基础值）结论：拉米夫定治疗1年安慰剂组病人治疗1年肝脏疾病相关的严重不 良事件发生率约为拉米夫定组的2倍（分别为 2.0%和0.7%）7起肝脏疾病相关的严重不良事件中仅1起发生 在拉米夫定治疗1年YMDD变异的病人中，这 个病人未显示肝脏失代偿的证据，且实现了 HBeAg血清转换结论：拉米夫定治疗4年发生严重不良事件的比例未随拉米夫定治疗时间的 延长而升高，YMDD变异病人肝脏疾病相关严重不 良事件的发生率也未随治疗时间的延长而上升拉
15、米夫定治疗4年发生YMDD变异的病人中仅0.7%显 示肝脏失代偿的证据拉米夫定治疗4年，肝脏疾病相关严重不良事件在野 生型病毒感染和YMDD变异株感染的病人中发生率 相近拉米夫定治疗4年的ALT2xULN，HBeAg 阳性的亚裔慢性乙肝患者拉米夫定临床失效患者如何治疗拉米夫定临床失效患者如何治疗当患者发生YMDD变异并出现临床失效，即经 拉米夫定治疗1年以上，血清ALT回升至治疗 前水平，持续不降，和/或肝组织学恶化，此时 可加用其他治疗或停用拉米夫定（不包括失代 偿病人）。对这些少数有YMDD变异和临床失效的患者， 可加用阿地弗韦，IFN（？）YMDD变异与临床失效患者的治疗选择 对110位欧洲医生的调查，维也纳，2001年3月总结：拉米夫定耐药的慢性乙肝总结：拉米夫定耐药的慢性乙肝HBV DNA与ALT水平通常低于治疗前水平； ALT水平常保持稳定患者可以实现HBeAg血清转换在较严重的病例中，如在血清白蛋白降低患者 中的应用（Hui et al.，1999）反跳（有时较严重）可在出现YMDD变异株后 出现，但失代偿伴有或没有HBeAg血清转换并 不比野生株HBV感染的患者多见。拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的 应用组织学1年治疗改善了坏死炎症活动，阻止了纤维
