糖尿病(鼓楼)

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1、 糖尿病概述、定义n糖尿病(Diabetes mellitus,DM) n遗传和环境因素nINS分泌、INS作用或两者同时存在缺陷n引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等的代谢紊 乱n临床以慢性高血糖为主要共同特征，可引起多个 系统器官的慢性并发症，导致功能障碍和衰竭， 成为致残、病死的主要原因。糖尿病的描述n典型的高血糖症状包括：多食、多尿、多饮、体重下降 ，有时也可完全无症状n糖尿病的急性并发症包括：酮症酸中毒，高渗性非酮症 昏迷以及感染n糖尿病的慢性合并症包括：视网膜病变、肾脏病变、心 脏及血管病变，以及神经病变等。糖尿病诊断标准（ADA）n糖尿病症状随机血浆葡萄糖水平 11.1mmol/L

2、(200mg/dl)或nFPG水平7.0mmol/L(126mg/dl)或nOGTT试验中，2hPG水平 11.1mmol/L(200mg/dl)注：a.“任意”：一天中任意时间内，无论上次进餐的时间及食物摄入 量；b.“空腹”：指810小时内无任何热量的摄入；c.“OGTT”：以75g脱水葡萄糖为负荷，溶于水后口服；d.在无急性代谢紊乱情况下有异常者应择日重复检测；糖尿病诊断的分割点空腹血浆糖随机血浆糖OGTT2h血浆糖mmol/L(mg/dl)mmol/L(mg/dl)mmol/Lmg/dl)糖尿病7.0(126)11.1(200)11.1(200)糖稳态受损空腹血糖异常 糖耐量减退(Im

3、paired Glucose Homeostasis )(IFG) (IGT)6.1(110) 7.8(140)7.0(126) 11.1(200)正常6.1(110) 7.8(140)新糖尿病诊断标准的特点n确定FPG6.1mmol/L为正常空腹血糖，OGTT2hrPG 7.8mmol/L为正常糖耐量；n增加与糖耐量减退相应的空腹血糖异常（IFG）阶段 ，即FPG6.1mmol/L但7.0mmol/L；n将原来WHO糖尿病诊断标准中，FPG分割点由 7.8mmol/L降至7.0mmol/L，而OGTT 2hrPG和随机 血浆葡萄糖水平仍为11.1mmol/L；n提倡首选FPG作为糖尿病筛选诊

4、断方法OGTT不作临 床常规使用；n“妊娠糖尿病”的诊断仍延用以往通用标准糖尿病分型标准（ADA标准）n1型糖尿病（胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏）A免疫介导性B特发性n2型糖尿病（胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素分泌不足 或胰岛素分泌不足伴或不伴胰岛素抵抗）n其他特殊类型糖尿病（特异型糖尿病）n妊娠糖尿病其他特殊类型糖尿病：nA.细胞功能的遗传缺陷：染色体12 肝细胞核因子1（HNF1）基因，即MODY3基因染色体7 葡萄糖激酶（GCK）基因，即MODY2基因染色体20 肝细胞核因子4（HNF4）基因，即MODY1基因线粒体DNA 常见为tRNALeu(UUR)基因nt3243A-G突变：n B胰

5、岛素作用的遗传缺陷；A型胰岛素抵抗、小精灵样综合症、Rabson-Mendenhall综合症、脂肪萎缩性糖尿病及其他其他特殊类型糖尿病：nC胰腺外分泌病变：胰腺炎、创伤胰腺切除手术 后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病 及其他nD .内分泌腺病：肢端肥大症、Cushing综合症、胰高 血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进症、生长抑素瘤、醛 固酮瘤及其他；nE.药物及化学诱导：Vacor(杀鼠剂)、戊脘脒、烟酸 、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、肾上腺素能激动剂 、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠和干扰素及其他；其他特殊类型糖尿病：nF感染：先天性风疹、巨细胞病素感染及其他；nG免疫介导

6、的罕见病类：僵直综合症，抗胰岛素 受体抗体及其他；nH伴糖尿病的其它遗传综合症：Down综合症 、Tumer综合症、Klinefelter综合症、Wolfram综合症、 Friedrich共济失调、Wuntington舞蹈病、Laurence-Moon -Beidel综合症、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Will综 合症及其它新糖尿病分型的特点（1） n胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）、非胰岛素依赖型糖尿病（ NIDDM）名称不再用于分型。n“型”和“型”糖尿病的命名被保留，以阿拉伯数字而非罗马 数字表示；n有关“营养不良相关性糖尿病”：营养不良可能影响糖尿病的表 现，但无有力证据证实

7、蛋白质不足可以直接诱发糖尿病。因此 ，“营养不良相关性糖尿病”这一分类被摒弃,而将“纤维钙化性 胰腺病”划入胰腺外分泌病变引起的糖尿病（属于其它特殊类 型糖尿病）。新糖尿病分型的特点（3）n“糖耐量减退”只能被看作机体的糖稳定性减退状态，空腹血糖 水平的一个相应阶段被命名为“空腹血糖异常”（impaired fasting glucose, IFG）；n“妊娠糖尿病”被保留。且提议在妊娠妇女中进行有选择的而非 普遍的葡萄糖耐量筛查；n取消了“型糖尿病”中肥胖与非肥胖亚型上的应用；n分型更多地依赖于病因学诊断手段（如ICA，IAA，GAD65Ab ，IA2Ab等胰岛自身免疫抗体测定以及基因诊断）

8、。 在群体中进行糖尿病筛查n肥胖（BMI27kg/m2或超过正常体重的120）n糖尿病直系亲属n高危人群n妊娠糖尿病或曾分娩巨大儿n高血压（血压18.7/12kPa即14090mmHg ） 低HDLC血症（HDLC0.91mmol即35mg/dl ） 和或 高甘油三酯血症（TG2.75mmolL即 250mg/dl）筛查方法n尽管OGTT2hrPG和FPG均是较为合适的筛查试验，但提倡采用FPG标准，因为这一方法较简单，易被患者接受，其重复性好，费用亦低廉。但检出FPG异常者，应采用三种诊断标准中之一复核确认。病因和发病机制n一、1型DM的病因和发病机制n与遗传因素、环境因素及免疫机制有关 (

9、一)遗传因素 n遗传学研究显示1型DM是多基因、多因素共同作用的 结果。n迄今已发现与发病有关的基因位点至少有17个，分布 在不同的染色体上，n目前认为 HLA复合物是决定1型糖尿病遗传易感性最 重要的因素。一、1DM的病因和发病机制n(二)环境因素 n1病毒感染 n病毒直接破坏胰岛B细胞；n病毒损伤B细胞后激发自身免疫反应，进一步损伤B细胞；n病毒作用于免疫系统诱发自身免疫反应。 n2化学物质对胰岛B细胞有毒性作用的化学物质或药物(如四氧嘧啶、链脲菌素、) n3饮食因素一、1DM的病因和发病机制n(三)自身免疫 n约90新发病的病人循环血中有多种胰岛细胞自 身抗体抗胰岛细胞胞浆抗体(isle

10、t cell cytoplasm antibody， ICCA)、抗胰岛B细胞表面抗体(islet cell surface antibody，ICSA) 、抗胰岛素自身抗体(insulin autoantibody，IAA)、抗胰岛64kD自身抗体即谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)其他自身免疫抗体。一、1DM的病因和发病机制n血清中已存在某些抗体(如ICCA、GADA等)，这对1型糖 尿病的预测有一定意义n胰岛B细胞特异性抗体有ICSA和GADA，而ICCA是胰岛内 四种细胞所共有的一种胞浆成分抗体；ICSA可能参与1型

11、糖尿病的发病，GADA和ICCA是胰岛B细胞自身免疫破坏 的标志物，IAA浓度可反映B细胞破坏的速度。n细胞免疫在1型糖尿病发病中的作用更为重要n新1型糖尿病病人在部分胰岛炎症浸润细胞及B细胞表 面可观察到HLA-DR抗原的异常表达和(或)IL-2受体 及胰岛内分泌细胞表面HLA-I类抗原的过度表达；一、1DM的病因和发病机制n病人外周血中CD4+CD8+比例增高，IL-1、 TNF、 IFN增加。IL-1是一种选择性胰岛B细胞毒素，高浓度 和长时期作用可导致B细胞破坏和胰岛素分泌减少，该 作用受到TNF的加强，IFN起协同破坏作用。n 胰岛B细胞的破坏可分为两期：n启动期：环境因素在IL-1

12、、TNF和IFN等细胞因子介导下 启动胰岛B细胞的损伤。n持续(扩展)期：n若胰岛B细胞表面是1型糖尿病的抵抗基因，n若为易感基因二、2型DM的病因和发病机制n (一)遗传因素 n遗传因素在2型糖尿病的病因中较1型糖尿病更为 重要。n单卵双胞患 2型糖尿病一致率为90，双亲中一 人患2型糖尿病，其子女患病风险率为510 ，父母皆患病者的子女中5有糖尿病，12 有IGT。n 2型糖尿病为多个基因及环境因素共同参与的多 基因多环境因素复合病(complex disease) ：二、2DM的病因和发病机制n (二)环境因素 n肥胖(尤其中心性肥胖)、高热量饮食及体力 活动减少是2DM患病最主要的环境

13、因素。 n肥胖与2DM有密切关系，n2DM的日本人和中国人30肥胖，北美人60 一 70肥胖，Pima印第安人和南太平洋 的Nauru和Samoa人全部有肥胖。二、2DM的病因和发病机制n肥胖者n外周靶组织胰岛素受体减少，n周围组织葡萄糖氧化或非氧化利用障碍，n胰岛素对肝糖产生的抑制作用降低，n游离脂肪酸代谢增高可影响葡萄糖的利用，需分泌更 多的胰岛素，在有遗传背景的基础上，最后导致B细胞 衰竭n肥胖具高度遗传性。食欲、食量和食物选择均受遗传 因素影响。n当机体摄食或受寒冷刺激时，褐色脂肪细胞内的脂肪 分解产热，向体外散发热量。肥胖者褐色脂肪细胞功 能低下，三餐进餐后的摄食诱导产热在肥胖者占能

14、量 消耗的9，而瘦者占15。二、2DM的病因和发病机制nLeptin为脂肪细胞合成和分泌，与下丘脑其受体结合后可 抑制神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)基因转录，从而减少 下丘脑弓状核神经元合成NPY，抑制食欲，减少热量的摄 人，提高机体代谢率及减少脂肪堆积，故冠名“瘦素”。 leptin缺乏或抵抗均可导致肥胖nresistin其与2DM的关系n(三)婴儿期低体重 胎儿及生命早期营养不良可能导致：n影响内分泌胰腺的发育而导致胰岛细胞体积变小，在长 期胰岛素抵抗等重压下易发生B细胞衰竭；n限制前脂肪细胞的形成，使成人期脂肪细胞数目减少。二、2型DM的病因和发病机制n胰岛B细胞功能缺

15、陷和IR是2型糖尿病的基本 特征n1胰岛B细胞功能缺陷 与胰岛B细胞功能障碍 有关的因素有：n葡萄糖激酶缺陷。n葡萄糖转运蛋白(GLUT2)数量减少或活性降低，肝 葡萄糖摄取(肝胰岛素抵抗)减少，肝糖输出增加，同 时降低B细胞胰岛素的分泌。n线粒体缺陷。二、2型DM的病因和发病机制n胰岛素原加工(proinsulin prosessing)障 碍n胰岛素结构异常：n胰淀粉样肽(islet amyloid polypeptide ，IAPP)又称胰淀素(amylin)，是胰岛B细 胞产生的一种激素，由37个aa，与INS共同 存在于颗粒内并共同分泌。40-90 2DM病人的胰岛有淀粉样物质沉积，

16、从而影 响B细胞合成与分泌胰岛素。 二、2型DM的病因和发病机制n2IR n葡萄糖转运蛋白n除前述GLUT2缺陷可致肝胰岛素抵抗外，nGLUT4存在于肌肉和脂肪细胞nGLUT4数量减少或活性降低可导致受体后胰岛素抵抗 ；n胰岛素受体n胰岛素与其受体b亚基结合后，激活酪氨酸激酶，刺激 B亚基酪氨酸残基磷酸化，从而传递胰岛素的多种生物 效应n现已鉴定了近40种突变，造成不同部位的受体或受体 后胰岛素抵抗。 病 理n1型DM胰岛病理改变特征胰岛B细胞数量显著减少及胰岛炎，胰岛周围淋巴细胞和单核细胞浸润。胰岛萎缩和B细胞空泡变性n 2型糖尿病胰岛病理改变特征胰岛B细胞数量中度或无减少淀粉样变性胰岛可有不同程度纤维化。胰高糖素分泌细胞增加病 理n糖尿病血管病变的病理改变为n大、中动脉粥样硬化和中、小动脉硬化n糖尿病微血管特征性病变是PAS阳性物质沉积于内皮下， 引起毛细血管基膜增厚。