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1、 帕金森病药物治疗北京医院神经内科陈海波抗PD药物的分类多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴抗胆碱能制剂：盐酸苯海索金刚烷胺多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡 朋，恩他卡朋新型抗PD药物：腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺左旋多巴o六十年代后期引入PD的治疗o“金标准” o延长患者寿命，降低死亡率帕金森病患者的寿命明显低于期望值 总患者数N=934生存率确诊后观察年份p0.00010 2 4 6 8 10 12 14 16100908070605040
2、3020100期望值实际值不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同生存率p0.0292确诊后观察年份p0.02920 2 4 6 8 10 12 14 16期望值 实际值1009080706050403020100左旋多巴的远期副作用- 运动并发症o运动波动剂末现象开关现象冻结现象o异动症剂峰异动症双相异动症肌张力障碍随时间变化对左旋多巴的反应 平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加 临床症状控制较差“开”期时间与运动并发症相关早期PD中期PD晚期PD良好的症状控制运动并发症风险症状控制欠佳与左旋多巴相关的运动并发症的患病率Prevalenc
3、e of Length of Study, yearcomplicationstudy (years)Method of evaluationPoewe et al. 198652% wearing off 6 Webster scale54% dyskinesias Modified Columbia ScaleHely et al. 1994 41% wearing off 5 Modified Columbia Scale55% dyskinesias physician evaluation Montastruc et al. 199434% wearing off 5Columbia
4、 Scale, UPDRS48% dyskinesias Dupont et al. 1996 59% fluctuations 5 UPDRS, part IV41% dyskinesias DATATOP. 199650% wearing off 2 Physician evaluation30% dyskinesiasUPDRS, part IV Rascol et al. 2000 45% dyskinesias 5 UPDRS, dyskinesia scale PSG. 2000 30% dyskinesias 2 Physician evaluation Rajput et al
5、. 2002 15% dyskinesias 2.6Physician evaluation31% dyskinesias 6.4远期运动并发症的原因神经毒性学说高剂量LD100-250umol/L 增加培养的多巴胺神经元死亡。低剂量LD50umol/L减少培 养的DA神经元死亡，增加神经元数 目。体外实验证据：o多巴胺并不损害正常动物的神经元啮齿类动物灵长类人类o多巴胺并不增加PD动物模型黑质神经元 的丢失6-OHDA鼠MPTP猴在体研究不支持没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作 用， 从临床看， 增加左旋多巴治 疗改善了残障， 延长了患者寿命 ， 因此尽管还不能排除存
6、在毒性 的可能， 但还不能单纯 因为 这 个原因而限制该药的使用。目前的结论：环路学说ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcPutamenConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNSNc脉冲样刺激学说运动并发症的发病机制o疾病进展：多巴胺能细胞减少n存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降n脑贮备能力下降, 血浆中左旋多巴水平下降, 缓冲能力下降o脉冲给药：受体后机制n短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境n导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动波动疾
7、病进展0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间 (min)血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的） 正常一些证据表明，脉冲样的多 巴胺刺激导致继发性的基因改变和 神经纤维的投射模式改变在运动障 碍的发生中起重要作用。已出现运动波动者的处理o寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动o增加服用次数，每日剂量不变此方法的缺陷是依从性较差 o改用控释
8、剂型 我们既往的研究表明，改用息宁控释片 后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。但缺 点是要达到同样疗效，剂量需增加26左右； o加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴 胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺 能刺激，同时可以减少左旋多巴用量； o加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用 度，左旋多巴的半衰期为11.5小时，一次 服药后只有1左右的左旋多巴可以进入脑内 ，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左 旋多巴量升至5 10，在此情况下COMT 成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左 旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左 旋多巴清除半衰期至2.5小时 未发生运动障碍的患者比例半衰期长的
9、药物延迟帕金森病 运动并发症的发生培高利特左旋多巴普拉克索时间 (天)P = .0003 0.00.20.40.60.81.00200400600800左旋多巴残留功能状态0.00.30.50.81.0036912 15 21 24 27 30 33 36 时间 (月)Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006; Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al, 2000多巴胺激动剂可以延迟运动 障碍的发生。到目前为止，尽管受到远 期并发症的限制，左旋多巴仍然是 帕金森病最有效的治疗药物。如何 服用左旋多巴，获得相对
10、持续的多 巴胺能刺激，减少药物诱发的运动 障碍的发生率是目前需要解决的问 题。促使运动并发症发生的因素来自临床的证据o使用大剂量LDo长期使用LD左旋多巴使用的原则细水长流，不求全效剂型oLD+卡比多巴=息宁标准片，水溶片，控释片oLD+苄丝肼=美多芭标准片，水溶片，HBS服用方法-个体化o从小剂量开始逐渐增加，以 避免近期副作用。一般原则： 以最小的剂量获得满意的临床 疗效服用时间o尽量空腹以避免食物蛋白对 LD吸收的影响o使用方法：饭前饭后一小时近期副作用的处理o恶心、呕吐-吗丁啉；或与 饭同服o直立性低血压-缓慢改变体 位；随时间逐渐缓解长效左旋多巴制剂息宁控释片和 MadoparHBS
11、有什麽作用？临床证实：在长期服用LD后出 现运动波动， 改用长效的控释剂型可 以控制或改善运动波动的症状。 二项前瞻双盲对照研究显示， 早期病人单用控释片和普通片在运动并 发症的发生率及发生时间上没有差异。COMT-I儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲线下面积 75%75%LD峰浓度下降下降达LD峰浓度时间不变不变oCOMT-I的使用增加了LD平均 血浆浓度，但降低了峰浓度水平， 因此LD和COMTI合用产生了平稳 的血浆LD水平，与单用LD相比， 大脑获得更为持续的受体刺激。DD
12、C抑制剂减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺中枢中枢外周外周BBBBBBCOMTDDC左旋多巴单独使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC 抑制剂中枢中枢外周外周BBBBBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMT-I减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑制剂/ COMT抑制剂中枢中枢外周外周BBBBBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLe
13、vodopaDopamine中枢中枢外周外周BBBBBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋 (左旋多巴的剂量减少 30%)时间 (min)血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多
14、巴正常CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 增加每日“开”的时间*SEESAW: Parkinson Study Group, 1997Change in proportion of on time (%)Time (weeks)Withdrawal2 4 8 16 24051015*Change in daily on time (h)*B 2 481624Withdrawal Time (weeks)-0.500.51.01.52.0NOMECOMT: Rinne et al. 1998Entacapone Placebo00.511.5Hours*UK-IRI
15、SH: Brooks et al. 2003Time (weeks)CELOMEN: Poewe et al. 2002On time (h)B 26162499.51010.51111.512 *Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placeboRinne et al. 1998 Larsen et al. 2003左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 疗效可持续至少达3年 从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处Hours of benefit from morning levodopa dose22.22.42.62.83Nomecomt double-blindNomesafe openbaseline603122436*Wash- out Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo临床研究运动并发症患者中o加用托卡朋“开”的时间增加了15 -25%，“关”的时间减少了26- 40%，一天开的时间增加了1.5小 时。o减少了LD用量约16%使用方法o恩托卡朋由于半衰期短，应随 每次口服LD时服用，每次均为 200m
