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1、第四章：心血管系统药物第一部分 抗高血压药物 第四章：心血管系统药物-抗高血压药 引言 概述（抗高血压药） 卡托普利 氯沙坦 利血平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业主要学习内容 重点药物卡托普利氯沙坦 ACE抑制剂 Ang拮抗剂 药物设计讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业第四节 血管紧张素转化酶抑 制剂 及 血管紧张素受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors & Angiotensin Receptor Antagonists讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的
2、 ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 合理药物设计的范例讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张 素系统453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业血管紧张素 导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的 作用 促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了 血容量 （天-精-缬-酪-异-组-脯- 苯）最强的升压活性物质升压效力比NA 强4050倍，0.1 ppm 仍有收缩血管作用讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业ACE即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 A
3、CE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转 化可乐定 结构与命名 结构特点可乐定（结构命名）2-（2，6-二氯苯基亚胺基）咪唑啉盐酸盐2-（2，6-Dichlorophenylamino）imidazolidinehydrochhloride可乐定（结构特点）1.存在亚胺型与氨基型两种互变异构体。亚胺型是主要的异构体 2.空间构象氯沙坦 1、第一个上市的Ang拮抗剂疗效与常用的ACE抑 制剂相似。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心 衰、利尿作用 2、对AT1选择性好，对肾上腺素受体、阿片受体、M胆 碱受体、 DA受体和5-HT受体无作用。对各种组织中的 AT
4、1受体有较高的亲和力和选择性 3、体内t1/2 5.7hr，代谢物也有活性2-丁基-4-氯-1-2-（1H -四唑-5-基）-1，1 -联苯-4-基甲基-1H-咪唑 -5-甲醇发现构效关系氯沙坦的构效关系讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业发现沙拉新 开始寻找血管紧张素 的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（ 8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业肽结构研究讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业肽拟似物的研究 A peptidomimeticis a compound containing non-peptidicstructural
5、 elements that is capable of mimicking or antagonizing the biological action(s) of a natural parent peptide. A peptidomimeticdoes no longer have classical peptide characteristics such asenzymatically scissille peptidicbonds. 讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业发现-先导化合物讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业先导化合物 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在
6、体外能拮抗血管紧张素的受体 作用很弱 有较好的选择性讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业结构改造 找到可以口服，高活性的药物Losartan讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业新药设计 发现先导化合物 1、从天然产物中得到 2、以现有的药物为基础 （副作用、代谢物） 3、药理模型筛选 4、根据生理病理机制设计 Rational drug design 先导化合物的优化 A、生物电子等排 前药设计 Prodrug 软药设计 Softdrug 定量构效关系研究 QSAR讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业 Lead discovery is the process of identif
7、ying active new chemical entities, which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug. Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill allstereoelectronic, physicochemical,pharmacokineticandtoxico logicrequired for clinical
8、 usefulness.氯沙坦结构命名2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）- 1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业处方药物排行榜 1998排行通用名适应应症全球销销售额额 （亿亿美元）5依那普利马马 来酸盐盐高血压压24.0024赖诺赖诺 普利高血压压11.2228洛沙坦钾钾高血压压10.6061卡托普利高血压压6.36二代：马来酸依那普利苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基 依那普利那引入第二个羧基后，影响口服吸收 依那普利：成乙酯为前药 改善吸收，可进入中枢(减少极性) 在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合 很强的AC
9、E抑制剂讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业二代：赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强 有很好的口服吸收性 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业三代：福辛普利 含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性卡托普利1、呈酸性，有二个Pka（羧基、巯基） 2、二个手性中心，均为S构型，为左旋体（-） 3、稳定性：固体稳定性好，但水溶液易氧化 （其原因：氧化通过巯基形成二硫化物，氧化反应受PH、金属离子、 本
10、身浓度影响，可加络合剂、抗氧剂防止） 4、水解：在剧烈条件下，酰胺可水解 5、鉴别：水溶液可使碘试液褪色（巯基的原因） 6、作用：为合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂，具有舒张外周血 管，降低醛固酮分泌，影响钠离子重吸收，降低血容量作用。1-（3-巯基-（2S）-2-甲基- 1-氧代丙基）-L-脯氨酸 结构特点： 含脯氨酸、2-甲基丙酰基、 巯基 又名：巯甲丙脯酸卡托普利习题研发历程不良反应构效关系讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业Captopril的构效关系ACEI类药物的发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压 的关系后，Squibb组织研究抗高血压的新药。 可有三个方法：
11、1，寻找天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计ACEI类药物的发现1971年从一种巴西毒蛇的蛇毒分离纯化 出九肽替普罗肽Teprotide SQ 20881，结构为谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯，可抑制ACE 但替普罗肽口服无效 ，ACEI类药物的发现临床试用SQ 20881，有适当的抗高血压的疗 效，但易导致心衰，口服效果差（多肽） 合成了近2000个化合物，但只有极少数有抑 制作用。 特异性抑制剂，但毒性极大ACE的研究 ACE同羧肽酶性质较为相似（同 工酶） 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究 结果： 活性中心含有Zn2+ ，附近有一 正电荷， 合成双电荷酶抑制剂 酶
12、同底物的结合位点基本相似 因此，寻找小分子化合物，如能 满足23个结合位点，就可能有 活性。发现2苄基丁二酸抑制 羧肽酶，对ACE有一定的作用讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业假想的结合方式讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业琥珀酰脯氨酸 蛇毒肽类似物中对ACE有抑制作用的， 其结构中及其C末端都含有脯氨酸。 从羧肽酶抑制剂中筛选出的2苄基丁二 酸对ACE有一定的作用。 启发得琥珀酰脯氨酸，对ACE有特异性 抑制作用，但作用很弱Development of Captopril1.脯氨酸的引入，模拟C末端的二肽结构，对ACE的选择性增强2.巯基的引入，增强对Zn2+的螯和能力3.甲基的
13、引入，模拟疏水作用区不良反应 优点： 良好的抑制活性和选择性 缺点（来源于S)引起过敏，皮疹味觉丧失因此，进一步发展不含硫原子但保持一定 的同锌离子螯和能力的化合物。 第二代ACEI, 羧基类 第三代ACEI膦酸基类第二代、三代ACEI卡托普利习题 6、化学名：1-（3-巯基-（2S）-2-甲基-1-氧代丙基 ）-L-脯氨酸的药物是（A） A、卡托普利 B、硝苯地平 C、普萘洛尔 D、氯贝丁酯 E、依那普利 20、卡托普利与下列哪项叙述不符（D） A、结构中有脯氨酸结构 B、可发生自动氧化生成二硫化物 C、有类似蒜的特臭 D、结构中含有乙氧羰基 E、可抑制血管紧张素的生成 利血平1、具酯键，H
14、+或OH易水解,生成利血平酸 2、光照和加热， C3位发生差向异构化生成3-异利血平(无效物 ) 3、具吲哚环有吲哚类生物碱的呈色反应 A、本品香草醛盐酸液，显玫瑰红色 B、本品十二甲基苯甲醛(硫酸冰醋酸)，先绿后红 4、作用：耗竭神经介质，具有温和持久降压作用 5、构效关系 6、类似药物结构特点： 2个酯键、 5个甲氧基、 氢化吲哚环、 三甲氧苯基利血平习题类似药物地舍平胍乙啶Reserpine的构效关系利血平习题 下列哪几点与利血平有关 （ABCD）A 在光作用下易发生氧化而失效 B 遇酸或碱易分解成利血平酸而失效C 可与亚硝酸加成，生成黄色产物D 遇生物碱沉淀试剂能产生显色反应E 其降压
15、作用主要归因子钙拮抗作用机理 概述（抗高血压药）药物影响其中任何 一个环节，均可产 生降压作用。 分类： 一、中枢降压药 二、神经节阻滞药 三、作用于交感神 经的降压药 四、作用于血管平 滑肌的降压药 五、影响RAS系统药 物 六、肾上腺素1R 拮抗剂 七、其它类七、其它类 一、受体阻断剂： 可阻断1受体减少肾素分泌，从而阻断RSA系统，导 致血管张力下降，血容量减少而使血压降低 二、钙拮抗剂： 可抑制细胞外钙离子的内流，使血管平滑肌松驰而血 压下降。 三、利尿药： 通过利尿作用，使血容量下降，血压降低六、肾上腺素1受体拮抗剂原理：选择性作用于肾上腺素1受体，通过与肾 上腺素1受体结合，通过扩张血管而降压，取 消了儿茶酚胺收缩血管的作用。 早期应用：酚妥拉明（对1受体选择性不强） 现应用：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪 对1受体的选择性较好酚妥拉明五：影响 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 的药物RAS系统或RAAS系统 AngiotensinogenAngIAngIIACERenin血管收缩或醛固酮分泌BP
