14固有免疫幻灯片

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1、固有免疫组织屏障体表屏障：物理、化学、生物屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞； DC、NK、 NKT、 T、B-1、肥大细胞、 嗜碱粒细胞、嗜酸性粒细胞等。固有免疫分子：补体、细胞因子、防御素、溶菌酶、乙型溶素等。第十四章固有免疫系统及其应答固有免疫细胞：一、皮肤、黏膜及其附属成分的屏障作用1. 物理屏障（physical barrier)：组成皮肤、 黏膜的上皮细胞具有机械屏障作用。2. 化学屏障(chemical barrier)：皮肤、黏膜的分泌物，其中含有多种杀菌、抑菌物质，构成了化学屏障。3. 微生物屏障(microorganism barrier)

2、：寄居在皮肤、黏膜表面的正常菌群，通过竞争结合上皮细胞、竞争营养物质或分泌某些杀抑菌物质，起到生物屏障的作用。第一节 组织屏障及其作用1. 血-脑屏障（blood-brain barrier)二、体内屏障由软脑膜、 脉络丛的毛 细血管壁及 包在其外的 星状胶质细 胞组成，以 保护中枢神 经系统。2. 血-胎屏障由子宫内膜的 基蜕膜及胎儿 的绒毛膜滋养 层细胞构成。 不影响母子间 营养物质交换 ，但可防止母 体的病原体及 有害物质进入 胎儿体内。第二节 固有免疫细胞执行固有免疫的细胞有：吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞、 T细胞、 NK T细胞、B1细胞、中性粒细胞、 嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、

3、肥大细胞等。包括：1. 中性粒细胞（neutrophils） 2. 单核吞噬细胞（mononuclear phagocytes）:monocytes in blood microphages in tissues一、吞噬细胞 (Phagocytes）数量多，占血液白细胞总数的6070%；更新快，成人每分钟产生1x107个中性粒细胞；寿命短（2-3天）。胞浆颗粒中含有多种酶类及杀菌蛋白等。（一）中性粒细胞（Neutrophils）具有很强的趋化及吞噬 作用，能迅速穿过血管 内皮细胞进入感染部位 ，对病原体发挥吞噬、 杀伤及清除作用。也可 通过IgG Fc 受体和C3b 受体发挥调理吞噬作用 。作

4、用 ：中 性 粒 细 胞 的 渗 出 和 迁 移单核细胞（monocytes): 血液中，占白细胞总数的38%，停留时间短。巨噬细胞（macrophages, M ): 组织器官中。定居M：不同部位名称不同 游走M ：由血液中单核细胞衍生而来主要作用：清除体内衰老损伤、凋亡的细胞，清除免疫复合物、病原体等抗原性异物。特性：对玻璃和塑料表面有很强的黏附能力。借此可与淋巴细胞分离。（二）单核吞噬细胞（Mononuclear phagocytes ）指固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某 些共有特定分子结构的受体。 PRRPRR包括膜型和分泌型两种类包括膜型和分泌型两种类 型。型。膜型膜型

5、PRRPRR主要包括：1）甘露糖受体(Mannose receptor，MR)：识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞噬细胞对微生物的吞噬。 2）清道夫受体（scavenger receptor，SR）： 可识别乙酰化低密度脂蛋白、G-菌的脂多糖（LPS）和G+菌磷壁酸、磷脂酰丝氨酸等。有效地清除血循环中的细菌及衰亡的细胞。1. 巨噬细胞表面受体及其识别的配体（1）模式识别受体（pattern recognition receptor ,PRR)：PRR介导吞噬或胞吞作用为一家族分子，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中发挥重要作用

6、，现 已发现11个成员，可分两类： 表达于细胞膜上的TLR1、2、4、5、6，主要识别病原微生物表面某些共有特定的分子结构，如G+菌的肽聚糖、磷壁酸和G-菌的鞭毛蛋白等； 表达于胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上的TLR3、7、8、9，主要识别胞质中病毒双/单链RNA和胞质中细菌或病毒非甲基化CpG DNA，进而通过触发MyD88依赖或非依赖的信号转导途径，诱导产生促炎细胞因子和型干扰素。3）Toll样受体（Toll-like receptor, TLR) 各种TLR及其相应配体TLR-4接受LPS刺激后介导的信号转导途径巨噬细胞表面 主要表达TLR2 和TLR4。TLR2常与TLR1 或TLR6

7、形成异 二聚体，其识 别的配体种类 较多。 TLR4主要识别 G-菌的LPS、 G+菌的磷壁酸 和热休克蛋白 60（HSP60） 。分泌型PRR： 存在于血清中，主要包括 某些急性期蛋白如甘露聚 糖结合凝集素（MBL）和C反 应蛋白。甘露聚糖结合凝集素： * 属于肝脏合成的急性期反应蛋白；* 识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖；* 激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用。（2）病原相关模式分子(pathogen associated molecular pattern, PAMP)：病原体及其产物共有的、某些高度保守的特定分子结构和宿 主衰老损伤和凋亡细胞表面呈现的特定分子

8、结构。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、脂 蛋白和脂肽、甘露糖、细菌或病毒非甲基化CpG DNA、病毒 双/单链RNA和凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸等。为外源性危 险因子。 特征： * 通常为病原微生物所特有，宿主正常细胞不产生；* 为微生物的生存或致病性所必需。损伤相关模式分子（damage associated molecular patterns,DAMP)：由各种原因导致体内组织细胞损伤所产生的某些物质，如 HSP、DNA和RNA也能激活免疫细胞产生免疫效应，导致组织细 胞损伤。为内源性危险因子。1）IgG Fc 受体：以IgG为中间桥梁，Fba段与抗原结合，F

9、c段与巨噬细 胞表面Fc受体结合，介导巨噬细胞对病原菌的吞噬。2) 补体受体：以补体裂解产物C3b、C4b为桥梁，氨基端与病原体结 合，羧基端与巨噬细胞表面的C3bR/C4bR结合，介导巨 噬细胞对病原菌的吞噬。（3 3）调理性受体：）调理性受体：（4 4）细胞因子受体：）细胞因子受体：MCP-1R、MIP-1/R等趋化因子受体；IFN-、M-CSF 、GM-CSF等细胞因子受体。1）氧依赖性杀菌途径 反应性氧中间物（reactive oxygen intermediates， ROI）系统在吞噬作用的激发下，通过呼吸爆发作用，激活细胞膜上 的还原型辅酶I、II，使分子氧活化，生成活性氧物质，

10、如超 氧阴离子、游离羟基、H2O2、单态氧等。这些活性氧物质具 有很强的氧化作用及细胞毒作用，可有效杀伤病原微生物。 反应性氮中间物（reactive nitrogen intermediates， RNI ）系统巨噬细胞活化后可产生诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）， 在还原型辅酶II的作用下，催化L精氨酸与氧作用，产生一 氧化氮（NO)。NO对细菌及肿瘤细胞均有杀伤作用。2. 巨噬细胞的主要生物学功能（1）清除、杀伤病原体：氧依赖性杀伤机制：氧化酶系统和诱导型NO合酶2）氧非依赖杀菌系统及其作用： 酸性pH值：糖酵解作用使乳酸堆积， pH值可降至3.44.0，酸性条件具有杀、抑菌作用。 溶菌

11、酶：在酸性条件下，破坏G菌胞壁肽聚糖而致杀菌。 防御素：由阳离子蛋白和多肽组成，可在菌胞膜脂质双层结构中形成贯穿性损伤。3）病原体等抗原性异物的消化和清除由溶酶体内蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等完成。产物：a: 大部分经胞吐作用排出胞外。b: 被加工成小分子肽段，与MHC结合，表达于巨噬细胞表面，提呈给T细胞，启动特异性免疫应答。非氧依赖性杀伤机制：溶酶体酶和其他酶1、巨噬细胞能被炎性细胞因子吸引至炎症部位巨噬细胞通过表面的MCP1R、GMCSFR、M-CSFR和IFNR结合感染部位的相应细胞因子，增强吞噬杀伤能力而参与炎症反应。2、巨噬细胞可分泌炎性相关的CK，增强炎症反应趋化因子：MIP-

12、1/、MCP-1和IL-8，募集、活化更多的M、中性粒细胞和淋巴细胞。炎症CK：IL-1、TNF-、IL-6；炎性介质：如前列腺素、白三烯、血小板活化因子；分泌IFN- /和一些列胞外酶如溶菌酶、胶原酶、尿激酶、弹性酶。 适度的炎症反应对机体有益，严重感染时，体内产生大量促 炎细胞因子、胞外酶等，则可产生对机体有害的病理变化。（2）参与和促进炎症反应：1、巨噬细胞被LPS或IFN和GMCSF激活后表面调理性受体非调理性受体表达增加；细胞内溶酶体数目和其他杀菌物质和酶类浓度显著增高。 2、活化的巨噬细胞分泌大量的TNF-，诱导肿瘤或病毒感染等靶细胞发生凋亡。 3、在肿瘤特异性抗体参与下，通过AD

13、CC效应杀伤肿瘤。（3）杀伤靶细胞：（4）加工、提呈抗原：（5）免疫调节：通过分泌多种细胞因子参与免疫调节：1、IL1：促进T、B细胞活化、增殖和分化，促进造血干细胞增殖分化。 2、TNF-：提高CTL表面MHCI类分子、IL2R和IFN-R表达水平，促进CTL活化、增殖和分化，诱导肿瘤等靶细胞凋亡。 3、IL6：促进B细胞增殖和分化，诱导成熟B细胞分泌抗体；促进T细胞分化。 4、IL12和IL18：促进T细胞、NK细胞增殖和分化，增强其杀伤活性；增强机体细胞免疫功能。 5、IL10：抑制单核巨噬细胞、NK细胞活化；抑制巨噬细胞表达MHCII类分子和B7等协同刺激分子，降低抗原提呈作用，下调免

14、疫应答。巨噬细胞的主要生物学功能1、识别、清除病原体等抗原性异物2、参与和促进炎症反应3、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用4、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答5、免疫调节作用总结 ：（一）NK细胞概述：1、来源于骨髓淋巴干细胞，发育成熟依赖于骨髓或胸腺的微环境。 主要分布于外周血和脾。2、不表达特异性抗原识别受体。3、无需抗原预先激活即可杀伤肿瘤及病毒感染细胞。而对宿主正常组织细胞不具细胞毒作用。4、还可分泌细胞因子参与免疫调节作用。 5、人NK细胞的特定标志：TCR-、 mIg-、CD56、CD16的淋巴样细胞。二、自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）（二）NK细

15、胞杀伤靶细胞的机制1、穿孔素/颗粒酶途径2、Fas与FasL途径3、TNF-与TNFR-I途径4、ADCC1、释放穿孔素NK cell1、颗粒酶进入靶细胞内导致靶细胞凋亡NK cell2、Fas与FasL途径 3、TNF-与TNFR-I途径1、识别HLA I类分子的NK细胞受体（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）根据胞膜外Ig样结构域的数目分为KIR2D和KIR3D两个亚类 。在两个亚类中，其中胞浆区较长、直接带有ITIM基序的称 为抑制性受体KIR2DL和KIR3DL；另一部分胞浆区较短、无 信号转导功能，而是借助带

16、正电荷的赖氨酸与带有ITAM基序 的DAP-12同源二聚体分子非共价键结合，构成活化性受体， 即KIR2DS和KIR3DS。配体：经典 HLA-I类分子。（三）NK细胞活性的调节（2）杀伤细胞凝集素样受体（killer lectinlike receptor，KLR）由II型膜分子CD94和NKG2家族不同成员通过二硫键共价结合组成的异二聚体。其中CD94与NKG2A组成的是抑制性受体，CD94与NKG2C组成的是活化性受体。配体：HLA-E与经典 HLA-I类分子信号肽复合物。（1） NKG2D ：主要表达于NK细胞和T 细胞表面，胞浆区与含有ITAM 基序的DAP-10同源二聚体非共价结合，获得转导活化信号的 功能。NKG2D识别的配体是 MHC I类相关的A/B分子，即 MICA和MICB，主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌 和肺癌等上皮肿瘤细胞表面， 在正常细胞表面缺失。 2、识别非HLAI类分子的活化性受体（2）