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1、国家食品药品监督管理局组织的 09年药品生产企业验证管理培训 班的培训 （提纲）国家食品药品监督管理局组织的09年药品生产企业验证管理培训班的培训 国家食品药品监督管理局组织的09年药品生产企业验证管理培训班的培训 w2009年12月2号-5号，国家食品药 品监督管理局组织的09年药品生产 企业验证管理培训班的培训。w本次验证管理培训，是针对于新修 订的GMP与欧美GMP在验证方面的 各项规定和验证的内容进行比较， 并按照各分项验证内容进行系统的 分析和讲解。本期培训班的内容（提纲）如下 ：w一、 药品生产验证内容 w二、药品生产质量管理规范的修订情况 w三、除菌过滤 w四、无菌工艺GMP规范
2、与工艺验证 w五、工艺用水系统的验证 w六、空调的验证 w七、生产设备和分析设备的验证与案例分析 w八、清洁验证 w九、分析方法验证 w十、实验室方法验证 w十一、验证的生命周期 w十二、验证总计划的编写和验证状态的维护 w一、 药品生产验证内容1、 验证的定义： w是证明一个程序、生产过程、设备、物料、 活动或系统确实能达到预期结果的有文件证 明的一系列活动!其目的是保证药品生产过程 、质量和卫生管理以正确的方式进行，并证 明这一生产过程具有适用性、重现性和可控 性。2、 验证的分类w1）、 前验证：一个工艺、过程、系统、设备或材料在正式 投入使用前按照设定验证方案进行的验证。其适用范围为新
3、 产品投产、新厂房设施及系统的投入使用、新方法、新工艺 新技术的引入以及新的质量标准及新检验方法的使用。 2）、 同步验证：某项工艺运行的同时进行的验证，始于工 艺运行的开始，止于工艺运行的结束。 3）、 回顾性验证：以历史数据的统计分析为基础的旨在正 式生产工艺条件适用性的验证。通常需要20个连续批号的数 据，所有的记录完整并符合要求。其适用范围较宽，用于辅 助系统和生产系统的许多工艺过程，包括非无菌工艺验证、 质量控制体系的验证、设备、设施及系统的运行状态验证、 消毒剂的有效性验证。所使用的数据来源于生产运行的各种 记录。 4）、 再验证：对于已经经过验证的工艺、系统、设备或材 料在使用一
4、个阶段以后证实其“验证状态”没有发生漂移而进 行的验证。分为强制性再验证、改变性再验证、定期再验证 。适用于厂房、设备、工艺、产品、清洁方法、水系统、空 气净化系统。3、 验证的程序基本上分为： w设计确认（DQ）w安装确认（IQ）w运行确认（OQ）w性能确认（PQ）w98版GMP对验证的要求以及GMP征求意见稿 对验证的要求之间的对比，相比较之下，征 求意见稿内对验证的要求不仅在内容上进行 明确规定，还在实施方面做出了规定，更加 具体，对验证的实施起着明确的指导作用。 二、 药品生产质量管理规范 的修订情况w1、本次修订采用了基本要求加附录的框架， 与欧盟GMP和现行GMP整体结构相同。包括
5、 基本要求和五个附录。本次修订强调了人员 和软件体系建设的特点。 w2、附录1无菌药品，无菌药品的洁净度标准按照欧 盟和WHO标准进行修改，按照A、B、C、D分级标 准划分，并提出非常具体的要求。对悬浮粒子的静 态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的 监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确 的说明，对生产过程管理提出更高的要求，细化培 养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无 菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施。w3、强调了执行GMP的基础是诚实守信，强 调了药品生产与药品注册及上市后监管的联 系，强调了指导性、可操作性、可检查性。 必须重视人员、硬件、软件及其融合与相互
6、作用关系，对生产要素不可有任何偏废。强 化了文件管理，规范企业行为。引入或明确 了一些概念，如受权人、质量风险管理、设 计确认、变更控制、偏差处理、纠正和预防 措施等。 三、除菌过滤 w1、除菌过滤相关的法规及关注点 w 1）、欧盟和美国FDA都对除菌过滤相关方面做了 规定，在过滤工艺验证，工艺条件，过滤时间方面 等，我国GMP对过滤器的完整性检测有明确要求2）、无菌工艺中通过选择灭菌方法的决策图选 择灭菌方法，法规建议热灭菌仅仅用于最终产品， 除菌过滤可以应用于整个工艺过程中。3）、过滤器的重复使用，要求进行验证，提交 评估报告，使用参数也需验证。4）、过滤工艺需要通过有效性验证，完整性检
7、测应于灭菌后进行，对于关键点应当每次使用后对 过滤器进行检测，非关键点定期对过滤器进行测试 。 2、完整性检测w1）、完整性检测目的是确认正确安装、检测 破损、确认过滤系统达到验证性能，确认细 节、微生物的截留能力。2）、完整性检测的方法根据过滤器类型、 检测环境、供应商提供的过滤器的验证和推 荐进行选择合适的检测方法，有前进流、压 力衰减、泡点、水侵入等检测方法，介绍了 各种检测方法的原理及适用范围及特点。 w 3、过滤器在线灭菌，有蒸汽灭菌、高压灭 菌、射线灭菌，通常都采用在线纯蒸汽灭菌 。 4、除菌过滤验证 w1）过滤器验证的三个阶段：核心验证、持续验证 、工艺特定验证。2）有效性验证方
8、案的设计，参数验证根据产品 特性、工艺参数、科学原理、最恶劣条件、尽可能 采用真实物料进行验证。3）验证试验：细菌存活性与细菌挑战，细菌挑 战性试验用生物指示剂进行，化学兼容性检测、溶 出物检测、吸附作用评估、产品润湿完整性检测、 产品分组与最恶劣条件选择等试验，过滤器验证报 告的内容，也要体现这些试验的结果。 四、无菌工艺GMP规范 与工艺验证1、新版GMP的十大单元简介 w共分为十个内容单元，分别是： w1、质量系统规范单元 w2、设施系统规范单元 w3、设备系统规范单元 w4、物料系统规范单元 w5、确认与验证规范单元 w6、文件管理规范单元 w7、生产系统规范单元 w8、质控与质保系统
9、规范单元 w9、委托生产与委托实验规范单元 w10、药品发放与召回规范单元。 2、无菌药品 w1）、无菌药品分为最终灭菌产品和非最终灭 菌产品（含除菌过滤产品）2）、新版GMP对无菌工艺产品的洁净区洁 净级别划分，以及空气悬浮粒子动静态监测 与微生物动态监控标准，及生产操作与洁净 级别的对应均有详细规定和要求。新版GMP 的要求比欧盟、WHO的要求都要稍微高一些 。 五、工艺用水系统的验证 1、对纯化水及注射水的管理以及 检查中容易出现的问题做了介绍 。 2、水系统验证的验证程序包括： w制定验证方案w批准验证方案w组织实施w提出验证报告w批准验证报告w简历验证档案等过程。3、系统的验证文件包
10、括： w用户需求文件 wGMP危险分析w项目及验证计划w设计确认w安装确认w运行确认w性能确认等w并对各项文件的所需包含的内容进行详细解 释。 4、水系统的验证构成： w纯化水系统的验证w注射用水系统的验证w洁净蒸汽系统的验证 六、空调的验证1、洁净级别划分，新版GMP要求 与欧盟一致。 w2、洁净空调的设计和安装遵循的规定 和规范要求，日常管理温湿度及压差的 管理，以及空调系统的定期管理、年度 回顾、层流罩的管理及验证等内容和要 求，对出现的问题进行分析介绍并提出 整改的建议及方法。w 3、空调系统的验证程序包括：制定验 证方案、批准验证方案、组织实施、提 出验证报告、批准验证报告、建立验证
11、 档案。w 4、系统的验证文件包含的用户需求文 件、风险分析、项目 及验证计划、设计 确认、安装确认、操作确认、性能确认 等，并对各项文件的内容及要求进行详 细的讲解。七、生产设备和分析设备的验证与案 例分析w1、征求意见稿内确认和验证为单独一 章内容，对验证各项内容做了详细的规 定，并与欧盟GMP（WHO附录4）做了 比较分析，新版GMP对生产企业软件有 了更大的挑战，更注重企业管理制度和 技术文件系统等软件方面检查。 w2、设备验证分为前验证和再验证，检 查强调企业必须进行药品生产验证，必 须有组织、有方案、按照程序开展，对 验证检查侧重放在验证方案、原始验证 记录和数据上，空调系统、工艺
12、用水系 统、过滤系统、清洗消毒效果、灭菌设 备的验证是检查重点。 w 3、设备验证的“V”结构，由需求计划阶 段到使用阶段的各项内容形成“V”型结构 。w4、设备验证由用户需求标准，法规符 合性评估、风险评估、以及设计、安装 、运行、性能四个确认步骤组成，最终 形成验证报告对验证活动进行总结。 w 5、报废也需要验证，以证明报废之前 设备持续地处于一个受控的和验证的状 态。w 6、验证检查的要点和缺陷分析，对验 证的内容、验证文件进行检查，确认是 否符合要求，检查中出现问题较多的为 文件不完整，内容不完整。 八、清洁验证 w 1、新版GMP、欧盟GMP、WHO及 FDA都对清洁进行了明确规定，
13、需对清 洁方法和清洁效果进行验证。w2、清洁方法的开发和设计的要点是根 据湍流的情节速率大大大于层流的清洁 速率，盲管和垂直管道中的清洁液的速 率达到1.52米/秒，要求L/D2.0,喷淋球 的覆盖率检查，CIP时避免设备底部的 积水，有效、可靠、反复的清洁要求湍 流，制定清洁规程。 w3、清洁分析方法验证包括取样方法和 检验方法验证。介绍棉签取样方法及淋 洗液取样方法，取样方法和取样点的确 认，分析方法验证的参数有回收率、精 密度、线性范围、检测限和定量限、专 属性、样品溶液稳定性、系统适用性、 限度检查时溶液的进样顺序。 w4、清洁验证包括待清洁设备保留的时 间、洁净保留时间、连续生产的最
14、长时 间，包含设备的评估、清洗规程的评估 、清洁参照物的选择和残留限度的计算 和可接受标准等内容。 w 5、清洗验证的维护，变更控制的内容 发生变更时，对验证状态的影响进行评 估。 九、分析方法验证 w1、验证的前提条件：仪器经过验证和 校正且在有效期内；人员经过培训，熟 悉方法及使用仪器；物料符合试验要求 ，不能带入污染和误差；方法开发和优 化已经完成；环境符合该分析方法的要 求。 w2、分析方法的三个主要方面：需要验 证的检测项目、分析方法、验证的内容 。 3、验证内容：专属性、线性、范围、 准确度、精密度、检测线和定量限、耐 用性等。 十、实验室方法验证 w1、 目的是证明一定条件的实验
15、方法 能够达到实验的目的，实验方法的类别 有鉴别试验、杂质含量、控制杂质限度 、成分含量。 2、 验证的项目： 1、准确度 w2、精密度 w3、重复性 w4、中间精密度 w5、专属性 w6、检测限 w7、定量限 w8、线性 w9、范围 w10、耐用性。十一、验证的生命周期 w1、一阶段形成项目组、用户要求纲要-高水 平、主验证计划-高水平、认证计划、变更控 制。风险评估的各个问题简述。 2、第二阶段：准备用户要求标准、潜在供应 商选择、与供应商交流、供应商评估、供应 商选择。 3、第三阶段：设计标准、供应商评估、设计 确认。 4、第四阶段：供应商测试完成（FAT），技 能转移。 w5、第五阶段
16、：试机（IQ/OQ）安装、操作确 认。IQ/OQ报告可合并。 6、第六阶段：性能确认（PQ） 7、验证的维护，验证可以带来商业利益，有 效的生产和控制依赖于可靠的、让人理解的 、符合要求的设备和工艺，有相关的控制体 系包装所有的设备处于验证状态，定期的进 行验证的回顾，是验证的延续过程。十二、验证总计划的编写和验证 状态的维护 w1、 验证的组织及职责，成立专管部门或者 专人进行管理，对于新车间或新项目可以成 立临时的验证组织机构。 2、 验证部门负责验证管理和规程的修订， 变更控制的审核，验证计划、方案的制订和 监督实施。企业验证总计划的制订、修订和 执行情况的监督。 3、 验证文件必须按照企业文件的管理规程 进行管理，包括生效、借阅、复印、报废等 。4、验证总计划的内容w1）作者及批准人 2）验证的目的 3）验证方法和指导 4）相关部门和人员的责任 5）验证项目的时间表和进度 6）上版验证计划总已完成的项目 7）上版验证计划中已暂停或取消的项 目 8）验证总计划的修订历史。w5、验证状态的维护通过变更控制、验 证回顾报告、
