蕈样霉菌病

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1、蕈样霉菌病蕈样霉菌病/ /SezarySezary 综合征综合征一、概述 1806年，法国皮肤病学家Alibert首先描述MF MF(mycosis fungoides)：又名蕈样肉芽肿，是一种T细 胞惰性淋巴瘤。通常原发于皮肤，初期时多种形态的红 斑为其典型特征，病程呈慢性进行性，经过一段长短不 等的时期，可发展为皮肤肿瘤，晚期可累及淋巴结和内 脏。 SS(sezary syndrome)：又名Sezary网状细胞增生症、 T细胞红皮病、伴不典型淋巴细胞红皮病等，一般认为 是MF的白血病变异型（目前尚未明确是否为同一疾病 ），其特征为剥脱性红皮病伴剧痒，浅表淋巴结和肝、 脾肿大以及白细胞增多

2、，同时外周血中存在脑回状核的 不典型T淋巴细胞（Sezary细胞，S细胞）。 MF和SS均为原发于皮肤的T细胞来源恶性淋巴瘤，是 CTCL的两种最常见类型。二者从细胞起源、形态特点 、免疫组化和细胞遗传学特征上难以区别，但临床表现 、治疗方法和预后不同，MF5年生存率约为90，SS 仅1020。In(2005y) updated EORTC and WHO classification of CTCL, MF is characterized as an indolent neoplasm and SS is characterized as an aggressive neoplasm.二、

3、流行病学 占NHL的23，MF accounts for 60% of new cases of CTCL and SS occurs only to an extent of 5%.近年有增加趋势； 以中老年人为主，平均发病年龄约为5060岁 ，我国病例发病年龄较国外约早10年； 男：女2：1，低于30岁者很少发病，但亦可 见个案报道； 黑种人：白种人1.7，黄种人：白种人0.6三、病因及发病机制1、病毒感染： HTLV-/ HSV（单纯疱疹病毒）：在MF的发展中 很可能具有某种潜在作用； EBV（Epstein-barr病毒）：具有高度致 突变性，主要与B系淋巴系统恶性疾病的 发生相关，亦

4、有少数见于T细胞系淋巴瘤 的报道2、超抗原：不经抗原递呈细胞加工递呈而直接激 活T细胞的一类抗原，往往是某些细菌或病毒的 蛋白质成分。如金黄色葡萄球菌释放的多种肠 毒素，抗菌治疗可使SS病情好转。 3、遗传：染色体异常无特异性。 4、职业接触或环境因素：尚未明确。 5、其他：Fas抗原通过与 Fas-L结合而介导细胞 凋亡，细胞毒性T细胞所表达的 Fas-L可与肿瘤 细胞表面的Fas抗原结合，从而在机体自身的抗 肿瘤免疫机制中起着重要作用。肿瘤细胞Fas抗 原的丢失可能使其藉此逃脱机体的有效免疫监 视，从而在MF/SS发病中起到一定作用。四、细胞形态学与组织病理学 S细胞：核扭曲呈脑回状的不典

5、型T淋巴细胞，具有向表 皮性，常侵入表皮内和毛囊上皮细胞间。 Pautrier微脓肿：S细胞单个散在时，其周围常见空晕样 透明空隙，聚集成堆时则形成灶性小脓肿。 恶性脑回状T细胞与炎症反应的淋巴细胞（脑回状单个 核细胞CMC）区别：胞核更大、核折叠更明显，用细 胞核周长/核面积之比值计算胞核外形指数（nuclear contour index ，NCI），若NCI8则提示为恶性细胞。 敏感性及特异性较强，诊断价值较大。 淋巴结是皮肤外累及的最早发生以及最常见的部位。 大细胞转化：部分MF/SS患者的瘤细胞偶可继发地发生 形态学改变，原为小型或中型的细胞增大而呈间变性大 细胞样。一般而言，淋巴浸

6、润区域中的大细胞若超过25 即可定义为大细胞转化，20左右的患者可发生转化 ，通常见于肿瘤期，亦可发生于红斑期或斑块期，发生 转化的患者预后相对较差。五、细胞免疫学 绝大多数为辅助/记忆性T细胞，表达CD4、CD45RO、 CD29等抗原，以及全T细胞抗原CD2、CD3、CD5等， 小部分细胞表达CD8（此类细胞的侵袭性可能更强） CD7/CD26-与其他诊断标准结合运用。 特点：CD4+/CD7-CD26- MF and SS cells are characterized by CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CCR4+, CD45RO+ and they lack cer

7、tain T-cell markers CD7 and CD26.There are subtypes of MF that are also CD8+. If there is a histological evidence of large cell transformation phenotyping with CD30 is recommended.六、细胞和分子遗传学： MF/SS患者病变部位的T细胞表面一般为 链T细胞受体。T细胞中具有一定的优 势群体，也就是具有一定的克隆性，其T 细胞受体有重排现象。用Southern blot和 PCR法检测T细胞受体基因重排。检测到 单克隆T

8、细胞群体并不等于肯定的诊断， 任何时候细胞受到刺激发生局部增值均可 表现为单克隆细胞群体。七、临床表现1、皮肤病变：是本病的主要表现，呈多样性。 红斑期：又称蕈样前期，通常表现为非特异性的皮肤病 变（多少不等、大小不一、形态多样），一般不能与良 性皮肤病鉴别，表面用药效果不佳，常伴发顽固瘙痒， 可长期存在，且多发于皮肤病变出现之前。一般历时较 长，可持续数月、数年甚至2030年，平均为410年 。 斑块期：又称浸润期，通常在原有皮损的基础上或原先 外观正常的皮肤处出现浸润性斑块，可伴剧烈瘙痒，浸 润处毛发常脱落。 肿瘤期：从浸润斑块处或斑片上逐渐或突然出现大小不 一的肿瘤性结节，隆起于皮肤表面

9、，亦可从看来本来是 正常的皮肤上长出，可发生于任何部位，以头面部、背 部、四肢近段及皮肤褶皱处最多见。一般无疼痛，继发 感染后可出现疼痛。脱发多见。全身症状可见乏力、消 瘦、发热等。2、淋巴结及内脏病变：发展到一定程度均 可累及淋巴结和内脏，淋巴结常见于腹股 沟，其次为腋下或颈部；淋巴结受累时， 内脏器官往往同时累及，包括肺脾肝肾骨 髓CNS等。八、实验室检查1、血象： （1）可出现Sezary细胞，数目不等。 B05 B15 B21000/mcl sezary cells with positive clone NCI8则提示为恶性细胞 （2）WBC一般正常，某些病例增多，嗜酸性粒细胞和单

10、核细胞增加，而淋巴细胞减少，此类现象在泛发性斑块 和肿瘤期患者尤为多见，提示预后不佳。 （3）早期HB多正常，晚期可由轻度贫血。 （4）晚期PLT可减少。2、骨髓象一般认为早期为正常骨髓象，尸检时近 50骨髓累及，骨髓侵犯一般较轻微，不 引起造血机能的改变。3、其他：LDH和IgG、IgE增加，ESR增快 ，细胞免疫低下，B淋巴细胞仅为正常的 50，说明体液免疫功能也降低。 九、诊断 MF/SS的诊断主要根据临床上以皮肤病变为主的特点， 结合皮肤的病理学检查特点以及外周血中出现Sezary细 胞而确定。 In the algorithms developed by the Internatio

11、nal Society for Cutaneous Lymphoma (ISCL), the diagnosis of MF is based on integration of clinical, histopathologic, immunopathologic, and molecular biological characteristics. According to the revised criteria, diagnosis of SS includes one of the following: (1)an absolute Szary cell count of 1000 c

12、ells/mm3 or more; (2) CD4/CD8 ratio of 10 or higher caused by an increase in circulating CD4+ T cells and/or an abnormal immunophenotype including the significant loss of CD7 (40%) orCD26 (30%) by flow cytometry with evidence of a T-cell clone in the blood.皮肤T细胞淋巴瘤的TNMB分期 ：T（皮肤） T0 临床或组织学上可疑皮损 T1 局限

13、性斑块、丘疹或湿疹斑，占皮肤 表面积10%以下 T2 广泛性斑块、丘疹或湿疹斑，占皮肤 表面积10%以上 T3 肿瘤形成（1） T4 广泛性红皮病N（淋巴结）? N0 临床上无外周淋巴结肿大，病理上不能诊断淋巴 瘤 N1 外周淋巴结肿大，但活检病理上不能诊断淋巴瘤 （包括反应性增生，皮肤病反应性淋巴结） N2临床上无外周淋巴结肿大，但活检病理能诊断淋巴 瘤 N3临床上出现外周淋巴结肿大，且病理诊断淋巴瘤 M（内脏） M0 无内脏器官侵犯 M1 内脏器官侵犯（必须有病理证实，注明所侵犯的 器官） B（外周血）?：指外周血中非典型细胞占淋巴 细胞的比例，光镜下应至少计数100个以上的淋巴细 胞。

14、B0 循环中无不典型细胞（S细胞）（淋巴细胞的5% ） B1 循环中出现典型细胞（S细胞）（淋巴细胞的5% ）十、鉴别诊断1、良性病变： 光化性类网状细胞增多症、皮肤假性T细胞淋巴 瘤等，易于早期斑片期MF/SS混淆，一般呈良 性病程，皮损处无典型脑回状细胞及Pautrier微 脓肿，局部用药疗效佳，部分有自行消退倾向 。 2、可能进展至恶性的病变： 斑块状副银屑病、淋巴瘤样丘疹病等，10 25可能恶性进展，故需要长期随访，疑难病 例可多部位、多次取材检测。3、恶性病变： Ki-1阳性间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴 瘤等，一般可通过临床表现、病理及免疫表型 和基因重排的检测进行鉴别。 Ki

15、-1阳性间变性大细胞淋巴瘤：CD30（Ki-1）+ 、EMA+、CD15-，发病年龄成双峰（20/60岁 ），可累及淋巴结和结外，皮肤受累表现为： 典型的病变位于真皮层，常有表皮破溃，有25 病例侵犯皮下。 4、B细胞淋巴瘤和髓细胞白血病累及皮肤：前者 表达全B细胞抗原（CD19、CD20、CD22等） ，并可检出免疫球蛋白轻链重排；后者可根据 白血病细胞的形态及免疫组化结果进行鉴别。 5、SS与其他可能伴红皮病表现的疾病鉴别：银 屑病、重度接触性皮炎、药疹等良性病变及成 人T细胞白血病/淋巴瘤、HL、CLL等恶性淋巴 增值性疾病。十一、治疗原则： 早期者一般采用针对皮肤病变的局部治疗 ，包括

16、光化疗法、局部化疗和电子束照射 治疗等； 进展期者可同时予全身性化疗。1、光化疗法（ photochemotherapy）： （1）补骨脂素加紫外线A照射方法（psoralen followed by ultraviolet A irradiation,PUVA） 机制：8甲氧补骨脂素（8methoxypsoralen,8-MOP ）是一种光敏化合物，当其暴露于波长为320400nm 的紫外线之后即被激活，激活后可插入DNA，与DNA链 发生交联，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，达到杀灭皮 肤肿瘤细胞的作用；直接的细胞毒作用，免疫调节及诱 导凋亡等。 方法：首先服用8-MOP，之后再予大剂量的长波紫外线 A照射。通