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1、 治疗慢性心功能不全的 药物进展Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction*1第一节 概述一、CHF 的病理生理机制和临 床常用药物作用的环节一）N-内分泌变化和心肌重构 图1 Date2慢性心功能不全 Cardiac glyco. Inotropics CO 心室充盈压 血管收缩 Vasodilators 水钠潴留 Diuretics-Blocker 交感N张力RAAS ACE I ARB Ald antagonist心脏重构Date3* 受体信号转导的变化 -受体下调正常时CHF时心肌细胞膜:1受体为708050
2、2、 为203050（但 反应性部分与G 蛋白脱偶联） Date4受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体的 磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。治疗可考虑：受体剂美托洛尔，卡维地洛拮抗过高的交感神经活性, 上调1受体。Date5* RAAS Ang：血管收缩、促生长、 心脏的重构AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2 受体-抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡 。 Ang的其他作用： N末梢释放NA， Ald的分泌等 （图2） Date6* 醛固酮 (Aldosterone) 水、钠潴留和排钾 引起心肌和血管的纤维化 其他： 直接损伤心肌和血管;损伤压力感受器的功能;交感N，副交感N的功能;Date7
3、* 心脏重构 （Cardiac remodeling） 定义: 在心脏损伤或在血液动力学的应 激反应时，由于分子和基因表达的变化 ，导致心脏的大小、形状和功能发生变 化。 显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化 和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细 胞减少。 宏观：心室体积增大和心室形态的变 化。 Date8与心脏重构有关的因素： 压力超负荷（室壁张力） 交感神经激活(如1受体） Ang 醛固酮 其他：见后Date950-80 年代：血液动力学异常80年代: 神经内分泌变化还对心肌有直接损害 90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。 N-内分泌变化 心肌重构 加重心肌损伤 和心功能 N-内分
4、泌变化 恶性循环。 调节心脏重构的药物： ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。 它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病 率和死亡率。Date10（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素 精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP ） 利钠肽 （natriuretic peptides）心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：更多在心室 形成C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存 在于血管内皮细胞、肾、小肠。 三者均被中性内肽酶所降解。Date11 内皮素（endothelin，ET）：ET-1 细胞因子（cytokines）：TNF、I
5、L2、 IL6 细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理 特征 NO水平和氧化应激等Date12二、CHF药物治疗的发展史 1. 洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841 年 2. 利尿药期。1920年代，汞利尿剂50年代后期，噻嗪类利尿药3. 血管扩张药期。 20世纪70年代初 4. 新的正性肌力药期。 20 世纪70年代后期 5ACE抑制药期。 从1980年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗CHFDate13三、 CHF的治疗药物及其分类 常用药物 正在开发和评价中 的药 ACEI和ARB Renin抑制药 -受体阻断药 加压素拮抗药 利尿药 ET受体拮抗药 强心苷
6、中性内肽酶抑制药 血管扩张药 人重组B-型利钠肽 醛固酮受体拮抗药 代谢治疗 正性肌力药 辅酶Q10 TNF拮抗药 生长激素和生长激素释放肽 Date14第二节 Commonly Used AgentsACEI CONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用机制 ACE；激肽酶（图2） Date15血管紧张素原 肾肾素非ACE途径Ang I 失活ACE ACEI 激肽肽酶Ang II 缓缓激肽肽AT1 受体 拮抗药药AT1 受体 AT2受体 缓缓激肽肽R血管收缩与AT1相反 促进NO和交感N激活抗肥厚、抗增殖 PGI2生成Ald释放促凋亡 重构 扩血管，抗Ang II Date16（二）A
7、CEI 治疗CHF的临床效果和评价 基石，是 CHF 标准治疗的主要药物 降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力; 提高生活质量。Date17 欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药 物。 1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，无论是否有症 状，均应使用ACEI。 Date18（三）药物及剂量 在CHF时，高剂量比低剂量效果好。 以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量 。 达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药 。 Date19根据国外大规模实验结果，推荐采用以下 剂量： 卡托普利（captopril）每次6.25mg，每 日2次，至每次50mg，每日
8、3次； 依那普利（enalapril）每次2.5mg，每 日2次，至每次10mg，每日2次； 赖诺普利（lisinopril）每次2.5mg，每 日2次，至每日5-20mg。Date20Angiotensin Receptor Antagonists or Blockers, ARBs 1、为何用？ Ang的产生有ACE非依赖途径; 缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。因此采用ARBs，阻断Ang受体来拮 抗Ang的作用，治疗CHF有极大的吸 引力。Date212、临床应用评价： 没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。 可作为不能耐受ACEI的替代治疗。 原因： 1) ARBs 对缓激肽无影
9、响； 2) AT1受体在CHF时下调，减弱其作用； 3）拮抗AT1受体，Ang可能转而主要激动能引 起细胞凋亡的AT2受体. 由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同环节，联合 应用来控制CHF应是合理的,目前在评价中。 Date22-blockers 1975年，首先用于扩张性心肌病导致的严重CHF 。 1980年代，部分患者用后取消了心脏移植的治疗 计划。 1993年， ACEI + metoprolol / sotalol 可进一步改 善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚 。 对心肌缺血引起的CHF有良效,可降低死亡率 。 1999年， carvedilol的疗效最好（兼具阻断1
10、、2 、1受体和抗氧化作用），可使慢性CHF的总死 亡率降低65%。 Date23一）治疗CHF的作用机制1.抗CHF时过高的交感神经作用：（1）HR、抗心律失常。 （2）抑制外周血管收缩；（3）抑制RAAS 激活；（4）抑制NA对心肌的毒性。Date242. 久用上调1受体。 3. 卡维地洛阻断突触前膜的2受体，抑制 NA释放。 4. 卡维地洛阻断1受体，扩张血管、抑制 心肌重构。5. 卡维地洛具有强烈的抗氧化作用、抗炎 、抑制细胞凋亡等。Date25二）应用及药物剂量1、各种原因导致的CHF。疗效最好的为扩张性 心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。病情稳 定的CHF。2、从小剂量开始逐渐增量
11、 。Metoprolol：不阻断2受体，不导致血管阻力增加。 初始剂量为5mg/日，2-3个月达到目标剂量为100-150mg/ 日。Carvedilol：3.125mg/日，2-3个月达50mg/日。FDA批准用于CHF的-阻断药只有卡维地洛 。Date26联合用药： 阻断药 + ACEI（或 + 螺内酯）阻断剂抑制肾素分泌，ACEI降低血CA ； 阻断药 + 洋地黄 + 利尿药等。 Date27（三）不良反应和禁忌症 BP、 HR 、暂时心功恶化。久用不能突停。 忌用或慎用： 1.急性CHF。因为在急性CHF，交感N的兴奋是 维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。 2. 伴有哮喘、低血压、
12、HR 60次/分、度以上 房室传导阻滞者。 3. NYHA 级的不稳定CHF, 和NYHA 级者。Date28利尿药 （Diuretics） 抗CHF时的水、钠潴留，通常用于控制 CHF的症状。不能预防CHF的恶化。 在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周 水肿时才需要应用利尿药。 利尿剂不是CHF的一线治疗药物，应该在 给与ACEI 后再考虑应用利尿药。Date29强心苷 （Cardiac glycosides）（一）作用机制 抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶 促进Ca2+通过VDC或电压依赖的Na+通道 进入心肌细胞内 降低神经内分泌系统的活性 增敏压力感受器； 提高迷走神经的活性。
13、Date30（二）治疗CHF的应用及其评价1. 用于严重CHF，且对ACEI、利尿剂和 -阻断药治疗反应不佳的病人。2. CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用 于舒张功能不全的病人。Date31血管扩张药（一） 常用的血管扩张药 硝酸酯类（nitrites），以舒张小静脉为主，可 用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者； 肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药，它们以舒张小 动脉为主，适用于外周阻力升高者； 哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodium nitroprusside）舒张小动脉和小静脉，故适用于 伴有上述两种情况的CHF患者。Date32（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价
14、1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生 存率。但效果仍然比ACEI差。 如果患者不能应用ACE抑制药, 则可 以选择这种联合治疗。 单独应用常常效果不佳。Date33 2. 无资料显示血管扩张药与ACEI 联合应 用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和 ACEI合用会导致低血压。故不主张三者 联合应用。 3硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反 射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可 能会造成心功能的反跳。适用于急性失代 偿心衰的治疗。 Date34 4 未证实钙拮抗药对CHF有良好 的治疗效果。但至少是安全的，推荐 它们用于并发高血压的CHF病人 。Date35醛固酮拮抗
15、药 （aldosterone antagonists） 在1999年美国心脏学会及同年的欧洲心 脏病学术会议上，有研究者提出了挑战 性的证据：醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降； 提前终止实验（原定观察三年，一年结束 ）； 总死亡率下降了30%。Date36(一) 作用机制 减轻水、钠潴留； 抑制心肌纤维化。 促进心肌细胞摄CA，抑制其致心律失常和 心肌重构的作用； 增加压力感受器的敏感性，增强副交感神 经活性，减少Mg2+和K+的丢失减少心律 失常和猝死 。Date37（二）临床效果及其评价为何用？ 1）长期应用ACEI ARBs不能有效降低 循环中醛固酮的水平。 2）醛固酮有独立于Ang以外的对心 肌的不良作用。Date38（三）临床应用 各种原因引起的心室收缩功能不良导致的 CHF，在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂 后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。2.
