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1、我国肺癌分子流行病学研究概况中国肺癌杂志2000 年第 1 期第 3 卷 综述作者：汪蕙单位：汪蕙 (北京市结核病胸部肿瘤研究所101149) 癌的分子流行病学是分子生物学与传统流行病学相结合的一门新兴学科1 。癌的分子流行病学研究内容广泛，如个体对致癌物的有效接触剂量，致癌物引起的早期生物效应，个体对致癌物的敏感差异或遗传倾向性等。癌的分子流行病学研究在发现和监测高危人群，早期发现癌患者， 预防癌的新途径等方面可能带来重大突破。我国肺癌分子流行病学的研究可追溯到 20 世纪 80 年代， 研究内容大多结合我国肺癌病因实际，以肺癌高发区为现场，进行了许多有意义的工作。近年来，在跟踪国际研究前沿
2、方面，取得一定进展，显示出我国肺癌流行病学的进步和肺癌防治研究已达到了一个新的水平。本文概述了我国肺癌分子流行病学研究进展。1致癌物生物有效剂量的研究肺癌和其它实体瘤一样，有多阶段发展过程。当致癌物进入机体，经代谢成为终末致癌物，并与呼吸道上皮细胞DNA 碱基结合形成加合物后，才会引起DNA 碱基的突变，从而可能引起癌的启动。因此研究体内DNA 加合物形成，对于了解机体对外环境致癌物接触剂量的反应和估价个体发生癌的危险有着重要意义。1.1香烟与 DNA 加合物香烟是引起肺癌的主要致癌物。香烟中含有多种成分，燃烧产生的苯并芘 (Bap)是主要致癌物。 当 Bap 进入人体后， 经代谢后成BPDE
3、 ， 通常与细胞DNA中碱基结合，形成BPDE-DNA 加合物。1.1.1肺癌组织与正常肺组织DNA 加合物比较1997 年谢汇江等 2报告 18 例女性肺癌切除的癌组织中BPDE-DNA加合物同位素标记平均值(RAL) 为 13.591 108， 18 例女性正常肺组织BPDE-DNA RAL为 7.91108， 经统计学处理二者有显著性差异，P0.05。而 19例男性切除的肺癌组织中BPDE-DNA RAL为 13.481108， 正常肺组织RAL 为 13.171108，二者无显著性差异。该研究结果显示女性肺癌组织比正常肺组织中DNA 加合物水平高，而男性没有这种差异，其原因未进行深入研
4、究，也没有见到类似报告。1.1.2吸烟与非吸烟者的DNA 加合物比较吸烟者及其吸烟量与DNA 加合物水平之间有一定的相关性，这已被国外研究者所证明。我国1994 年张立方等 3对吸烟与非吸烟者组织中DNA 加合物定量测定结果发现，22 例吸烟肺癌患者切除的癌组织中每1108 核苷酸平均为12.186.14 加合物形成， 非吸烟者为3.442.07，两组 DNA 加合物形成水平有非常显著性差异(P 0.001)。1997 年徐坤等 4报告用纤维支气管镜气管上皮细胞15 例吸烟肺癌患者的多环芳烃(PAH)-DNA加合物均分布在(60 100)1 108 核苷酸水平。 14 例不吸烟组 PAH-DN
5、A 加合物均分布在201108 核苷酸以下，吸烟与非吸烟组PAH-DNA加合物水平有非常显著性差异，P0.001。1994 年谢汇江报告40 例肺癌配对研究，分析吸烟者与非吸烟者PAH-DNA RAL 的差异， 17 例男性吸烟者RAL 平均值为27.621108， 17例男性非吸烟者RAL 平均值为11.421108，吸烟与非吸烟两组DNA 加合物形成有非常显著性差异， P0.0015；4 例女性吸烟肺癌RAL 为 27.081108，32 例非吸烟肺癌患者RAL为 5.961108，两组同样有非常显著性差异，P0.001。谢氏及张氏还报告了吸烟 者吸烟量与DNA 加合物水平之间存在显著相关
6、，吸烟量多者PAH-DNA 加合物水平高。因此， DNA 加合物形成水平可作为估价个体发生肺癌危险性的标记。1.1.3性别、肺癌组织类型与DNA 加合物国外有报告肯定性别与DNA 加合物有关。1997 年谢汇江 2报告 19 例男性肺癌DNA 加合物 RAL 均值为 20.081108，而 18 例女性 RAL 均值为 13.591108。显示出女性肺癌患者DNA 加合物形成水平低于男性。17例男性肺癌吸烟者RAL 均值为 27.61108，4 例女性 RAL 均值为 27.081 108，男女两组无差异。谢汇江还报告了不同组织类型肺癌(14 例鳞癌，14 例腺癌和9 例小细胞癌)PAH-DN
7、A加合物形成水平有差异。鳞癌 RAL 平均值为 11.4 1108 核苷酸， 腺癌为 7.81108 核苷酸， 小细胞肺癌为6.21108 核苷酸， 结果表明鳞癌PAH-DNA 加合物形成量较高。1.2煤烟与 DNA 加合物根据流行病学研究资料，我国云南省宣威县的肺癌死亡率居全国之首。当地长期燃烧煤烟造成室内以Bap 为主的 PAH 污染是宣威肺癌高发的主要原因。1997 年徐坤等 4报告，用纤维支气管镜从气道取材上皮细胞检测宣威地区16 名肺癌吸烟者和肺癌不吸烟者，以及外地无煤烟接触史的正常人PAH-DNA 加合物形成水平。结果发现宣威地区接触煤烟的肺癌患者PAH-DNA 加合物水平明显高于
8、无煤烟接触史的正常人，两组有显著性差异，P0.05。该结果从分子水平上证明了煤烟污染是当地肺癌发生的重要原因。此外，在研究宣威地区吸烟与不吸烟肺癌患者DNA 加合物水平， 发现 16 例吸烟者DNA加合物分别在 (60100)1108 核苷酸，16 例不吸烟组DNA 加合物分布在201108 核苷酸以下，两组差异非常显著，P0.001。该结果提示吸烟与煤烟共同作用于同一个体时可明显增加靶组织中DNA 加合物形成的量，说明两种致癌物可能存在协同致癌作用，因此接触两种致癌物的个体更易患肺癌。2个体对致癌物易感性的研究在同样致癌条件下的个体，有的患癌， 有的不患， 表明癌的发生有个体差异。研究发现，
9、当致癌物进入体内后，被代谢成终末致癌物与DNA 结合成 DNA 加合物。其中，代谢致癌物的酶或解毒致癌物的酶的活性及其编码基因决定了机体对致癌物的敏感性或遗传易感性。机体代谢致癌物的酶及其编码原因有多种，如细胞色素氧化酶P450 中的CYP2E1 ，CYP2D6， CYP1A1 ， CYP1A2 等。 解毒致癌物的酶如谷胱甘肽转硫酶(glutathrone S-transferase，GSTM) 等。2.1芳烃羟化酶芳烃羟化酶 (aryl hydrocarbon hydroxylase， AHH) 属于细胞色素氧化酶，存在于多种细胞的滑面内质网上。AHH 主要功能是将PAH 类化合物， 如 B
10、ap 代谢成环氧化合物 (如 7，8-O-BP、4，5-O-BP、9，10-O-BP)，7，8-O-BP 由环氧化合水解酶水解成7，8-二羟基 BP 后，可由 AHH 再次催化转变成终末致癌物。终末致癌物与DNA 分子结合， 形成加合物，诱导了细胞DNA 碱基突变，进而导致细胞恶性转化。由于AHH 可为 PAH 所诱导，而且AHH 又可使前致癌物代谢成终末致癌物，因此AHH 活性高的个体显然更易受到致癌物的攻击。用个体AHH 活性水平作为评价机体代谢致癌物为终末致癌物的能力，从而有可能选择出对致癌物敏感、易发生肺癌的高危人群。国外Kellerman 等 1973 年首先报道了肺癌患者血淋巴细胞
11、中的AHH 活性水平高于健康人和患其他肿瘤的患者，从而提示了用AHH 作为评价肺癌危险性的标记。国内君先仁等5于 1987 年报告宣威肺癌现场的小鼠 体内 AHH 活性变化，并观察到AHH 活性水平与肺癌之间的联系。实验结果显示，燃煤组小鼠的肺和肝AHH 活性最高，小鼠肺癌发病数也高，并与燃煤空气中Bap 浓度有关。同年刘玲等6报告检测肺癌及其他肺部疾患(如结核，支气管扩张，肺炎等)肺组织中 AHH ，发现肺癌患者组织中AHH 的水平高于非肺癌患者，且与吸烟量呈正相关。结果说明高 AHH 的个体患肺癌的可能性越强。2.2CYP1A1 基因多态性及其表达细胞色素P450 系统中包括CYP1A1
12、，CYP1A2 ，CYP2E，CYP3A ，CYP20 等多种酶。 PAH 可诱导 P450 基因活性，提高这些酶的表达水平，而酶再将 PAH 代谢成终末致癌物。化学致癌剂引起肿瘤发生与机体P450 基因的遗传多态性之间的相关性日益受到重视。CYP 基因存在着多态性，如CYP1A1 有 3 个基因型， CYP2D6 有 11 个基因型， CYP2E 有 3个基因型。 国外一些研究表明这种多态性存在遗传学差异，通过对CYP1A1 基因 MspI 限制性片段长度多态性的研究表明，在人群中大约有10的人 CYP1A1 基因为高诱导基因型(C型， ValVal 型)，这些人体内CYP1A1 活性易被P
13、AH 诱导，从而具有较高的活化PAH 能力，可能易于发生癌变。而非高诱导性基因型(A 型， IleIle 型或 B 型， IleVal 型)的人，活化 PAH 的能力相对较低，不易癌变。1996 年皮静波等 7应用聚合酶链反应(PCR)方法对 149 例肺癌患者和208 例健康对照者进行了CYP1A1 基因多态性分析。结果发现，肺癌患者 CYP1A1 高诱导基因型 (ValVal 型)携带率达16.1，显著高于对照组的8.7。按病理分型分析，鳞癌ValVal 型携带率高达21.5，显著高于对照组(8.7)和腺癌组 (8.0 )，小细胞癌仅次于鳞癌高基因型，达到17.6。结合吸烟状况和CYP1A
14、1 基因型分析患肺癌相对危险度， 非吸烟且非ValVal 型者患肺癌危险性为1.0，而 ValVal 型者患肺癌危险性为 1.6(P0.05)；吸烟者ValVal 型患肺癌危险性达到4.8(P0.001)，ValVal 型患肺癌危险性是非ValVal 型的 2.2 倍(P 0.05)。结果提示CYP1A1 高诱导基因型与肺癌发生密切相关， CYP1A1 高诱导基因型是个体肺癌易感性的重要遗传标志之一。2.3谷胱甘肽转硫酶M1 基因多态性谷胱甘肽转硫酶可解除致癌物活性，因此该酶的活性可作为判断癌易感性的指标。1998 年高坚瑞等 8用 PCR 方法检测 46 例肺癌患者肿瘤切除标本CYP2D6
15、，GSTM 遗传多态性，结果显示肺癌患者中GSTM1 缺陷者频率高。而 CYP2D6 突变与患肺癌相关性不大。高坚瑞等9还报告了中国汉族CYP2D6G-A 突变频率不同于欧洲和北美人，与肺癌易感性无关。高坚瑞等10研究了广东人GSTM1 多态性与肺癌及大肠癌的易感性关系，采用病例对照研究，PCR 检测 GSTM1 基因型， 结果显示：大肠癌组 GSTM1 缺陷型为36.8，肺癌组为58.7，对照组为35.7。大肠癌与对照组基因多态性没有显著性差异，而肺癌组与对照组有差异，说明GSTM1 基因缺陷是肺癌易感因素。2.4DNA 修复致癌物与DNA 形成的加合物是癌发生的早期事件，机体修复DNA 损
16、伤的能力可避免进一步癌的发生。检测非时序性DNA 合成 (UDS) 是测定 DNA 修复的方法之一。一般细胞DNA 合成只见于S 期，但当处于非S期的细胞DNA 受各种理化因素损伤时，随着 DNA 受伤的修复，也将发生DNA 合成，人们把UDS 作为 DNA 修复能力的指标。1986年刘玲利用淋巴细胞非程序DNA 损伤修复试验， 探讨人肺组织Bap 的代谢变化，结果表明肺癌与非肺癌，吸烟与不吸烟的肺部疾病患者之间存在差异。两组肺组织将Bap代谢成导致DNA 损伤的衍生物有差异， 肺癌患者的肺组织代谢活化Bap， 使之诱发终末DNA损伤的效应高于非肺癌患者。3致癌物生物效应的研究3.1肺癌患者染色体的畸变染色体畸变是反应染色体不稳定性的指标。患有染色体不稳定综合征的患者患癌风险增加。癌症患者外周血淋巴细胞染色体畸变率增高，染色体的不稳定性与个体的遗传因素有关。因此，人们企图将个体染色体畸变增加作
