高分子材料的生物相容性

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1、2. 高分子材料的生物相容性生物相容性（biocompatibility）是 指植入生物体内的材料与肌体之间的相互适 应性。对生物体来说，植入的材料不管其结 构、性质如何，都是外来异物。出于本能的 自我保护，一般都会出现排斥现象。这种排 斥反应的严重程度，决定了材料的生物相容 性。因此提高应用高分子材料与肌体的生物 相容性，是材料和医学科学家们必须面对的 课题。第九章 医用高分子 材料由于不同的高分子材料在医学中的应用目的 不 同，生物相容性又可分为组织相容性和血液相 容性 两种。组织相容性是指材料与人体组织，如骨 骼、 牙齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互 适应 性，而血液相容性则是指材

2、料与血液接触是不 是会 引起凝血、溶血等不良反应。第九章 医用高分子 材料2.1 高分子材料的组织相容性 2.1.1 高分子材料植入对组织反应的一般特征在材料植入软组织后的初期阶段，会引 起排斥反应，发生急性炎症，多形核白细胞 浸润受伤组织。然后转为慢性炎症，多形核 白细胞减少、巨噬细胞、巨细胞、淋巴细胞 、成纤维细胞增多，后者通过形成纤维组织 修复受伤组织。第九章 医用高分子 材料第九章 医用高分子 材料图1 医用高分子材料对生物体的影响第九章 医用高分子 材料图2 医用高分子材料在生物体作用下老化2.1 高分子材料的组织相容性 2.1.2 高分子材料植入对组织反应的影响高分子材料植入人体后

3、，对组织反应的影响 因 素包括材料结构本身的性质（如微相结构、亲 水 性、疏水性、电荷等）、材料中可渗出的化学 成分 （如残留单体、杂质、低聚物、添加剂等）、 降解 或代谢产物等。此外，植入材料的几何形状也 可能 引起组织反应。第九章 医用高分子 材料（1）材料中渗出的化学成分对生物反应的影 响材料中逐渐渗出的各种化学成分（如添加剂 、 杂质、单体、低聚物以及降解产物等）会导致 不同 类型的组织反应，例如炎症反应。组织反应的 严重 程度与渗出物的毒性、浓度、总量、渗出速率 和持 续期限等密切相关。一般而言，渗出物毒性越 大、 渗出量越多，则引起的炎症反应越强。 第九章 医用高分子 材料例如，聚

4、氨酯和聚氯乙烯中可能存在的残余 单 体有较强的毒性，渗出后会引起人体严重的炎 症反 应。而硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯等高分子 的毒 性渗出物通常较少，植入人体后表现的炎症反 应较 轻。如果渗出物的持续渗出时间较长，则可能发 展 成慢性炎症反应。如某些被人体分解吸收较慢 的生 物吸收性高分子材料容易引起慢性无菌性炎症 。第九章 医用高分子 材料（2）高分子材料化学结构的影响第九章 医用高分子 材料表9-2 纤维包膜的厚度变化（大鼠）表9-2所示，11种直径为1cm的碟形高 分子材料植入大鼠皮下，在12周以前，这些 材料的组织反应情况类似，只是样品7和8的 纤维包膜形成延迟，样品9的纤维包膜较厚

5、。进一步延长植入时间，包膜厚度继续增加 甚至引起癌变。硅橡胶属于高亲水材料，包膜厚度在 0.25mm左右，同时高疏水材料如全氟高分 子Teflon引起的纤维包膜厚度较小。所以如 果高分子材料不渗出有害物质，那么强疏水 性高分子材料和强亲水性高分子材料引起的 组织反应较轻。第九章 医用高分子 材料（3）高分子材料的生物降解对生物反应的影 响高分子材料生物降解对人体组织反应的影响 取 决于降解速度、产物的毒性、降解的持续期限 等因 素。降解速度慢而降解产物毒性小，一般不会 引起 明显的组织反应。但若降解速度快而降解产物 毒性 大，可能导致严重的急性或慢性炎症反应。如 有报 道采用聚酯材料作为人工喉

6、管修补材料出现慢 性炎 症的情况。第九章 医用高分子 材料（4）材料物理形态等因素对组织反应的影响高分子材料的物理形态如大小、形状、孔度 、 表面平滑度等因素也会影响组织反应。另外， 试验 动物的种属差异、材料植入生物体的位置等生 物学 因素以及植入技术等人为因素也是不容忽视的 。一般来说，植入体内材料的体积越大、表面 越 平滑，造成的组织反应越严重。植入材料与生 物组 织之间的相对运动，也会引发较严重的组织反 应。第九章 医用高分子 材料曾对不同形状的材料植入小白鼠体内出现肿 瘤 的情况进行过统计，发现当植入材料为大体积 薄片 时，出现肿瘤的可能性比在薄片上穿大孔时高 出一 倍左右。而海绵状

7、、纤维状和粉末状材料几乎 不会 引起肿瘤（见表93）。第九章 医用高分子 材料第九章 医用高分子 材料表93 不同形状的材料对产生肿瘤的影响* （%）形 状 材 料薄片大孔薄片海绵绵状纤维纤维 状粉末状玻 璃33.318000 赛赛 璐 珞2319000 涤纶树涤纶树 脂188000 尼 龙龙427100 聚四氟乙烯烯205000 聚苯乙烯烯2810010 聚 氨 酯酯3311110 聚氯氯乙稀240200 硅 橡 胶4116000* 试验周期为两年原因可能是由于材料的植入使周围的细胞代 谢 受到障碍，营养和氧的供应不充分以及长期受 到异 物刺激而使细胞异常分化、产生变异所致。而 当植 入材料

8、为海绵状、纤维状和粉末状时，组织细 胞可 围绕材料生长，因此不会由于营养和氧的不足 而变 异，因此致癌危险性较小。第九章 医用高分子 材料2.1.3 高分子材料的致癌性虽然目前尚无足够的证据说明高分子材料的 植 入会引起人体内的癌症。但是，许多试验动物 研究 表明，当高分子材料植入鼠体内时，只要植入 的材 料是固体材料而且面积大于1cm2，无论材料 的种 类（高分子、金属或陶瓷）、形状（膜、片状 或板 状）以及材料本身是否具有化学致癌性，均有 可能 导致癌症的发生。这种现象称为固体致癌性或 异物 致癌性。第九章 医用高分子 材料根据癌症的发生率和潜伏期，高分子材料对 大 鼠的致癌性可分为三类。

9、能释放出小分子致癌物的高分子材料，具 有 高发生率，潜伏期短的特征。本身具有癌症原性的高分子材料，发生率 较 高，潜伏期不定；只是作为简单异物的高分子材料，发生率 较 低，潜伏期长。显然只有第三类高分子材料才 有可 能进行临床应用。 第九章 医用高分子 材料研究发现，异物致癌性与慢性炎症反应、纤 维 化特别是纤维包膜厚度密切相关。例如当在大 鼠体 内植入高分子材料后，如果前312 个月内形 成的 纤维包膜厚度大于0.2 mm，经过一定的潜伏 期后通常会出现癌症。而低于此值，癌症很 少发生。 因此0.2 mm可能是诱发鼠体癌症的临界纤维 包膜 厚度。第九章 医用高分子 材料2.1.4 高分子材料

10、在体内的表面钙化观察发现，高分子材料在植入人体内后，再 经 过一段时间的试用后，会出现钙化合物在材料 表面 沉积的现象，即钙化现象。钙化现象往往是导 致高 分子材料在人体内应用失效的原因之一。试验 结果 证明，钙化现象不仅是胶原生物材料的特征， 一些 高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠 、仓 鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。 第九章 医用高分子 材料用等离子体发射光谱法分析钙化沉积层的元 素 组成，发现钙化层中以钙、磷两种元素为主， 钙磷 比为1.611.69，平均值1.66，与羟基磷灰 石中的 钙磷比1.67几乎相同，此外还含有少量的锌和 镁。 这表明，钙化现象是高分子材料植入动物体

11、内 后， 对肌体组织造成刺激，促使肌体的新陈代谢加 速的 结果。第九章 医用高分子 材料影响高分子材料表面钙化的因素很多，包括 生 物因素（如物种、年龄、激素水平、血清磷酸 盐水 平、脂质、蛋白质吸附、局部血流动力学、凝 血 等）和材料因素（亲水性、疏水性、表面缺陷 ） 等。一般而言，材料植入时，被植个体越年青 ，材 料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况 比无 孔材料要严重。第九章 医用高分子 材料2.2血液对植入高分子材料的反应 2.2.1 高分子材料的凝血作用 （1）血栓的形成通常，当人体的表皮受到损伤时，流出的血 液 会自动凝固，称为血栓。实际上，血液在受到 下列 因素影响时，都可能

12、发生血栓： 血管壁特性 与 状态发生变化； 血液的性质发生变化； 血液 的流动状态发生变化。第九章 医用高分子 材料血液凝固指血液由流动状态转变为胶冻状态 。 对血液的循环，人体内存在两个对立系统，即 促使 血小板生成和血液凝固的凝血系统和由肝素、 抗凝 血酶以及促使纤维蛋白凝胶降解的溶纤酶等组 成的 抗凝血系统。当材料植入体内与血液接触时， 血液 的流动状态和血管壁状态都将发生变化，凝血 系统 开始发挥作用，从而形成血栓。第九章 医用高分子 材料血栓的形成机理是十分复杂的。一般认为， 异 物与血液接触时，首先将吸附血浆内蛋白质， 然后 粘附血小板，继而血小板崩坏，放出血小板因 子， 在异物表

13、面凝血，产生血栓。此外，红血球粘 附引 起溶血；凝血致活酶的活化，也都是形成血栓 的原 因。（见图9-3) 第九章 医用高分子 材料图9-3 血栓形成过程示意图 第九章 医用高分子 材料（2）高分子材料对蛋白质的吸附1) 高分子材料结构与蛋白质吸附之间的关系高分子材料对各种血浆蛋白质的吸附量不仅 与蛋白质在血液中浓度有关，更取决于蛋白质的各 类和材料表面的性质。研究表明亲水凝胶对血浆蛋 白质的吸附量较小，且容易解吸、交换；而 疏水性 高分子材料对血浆蛋白质的吸附量较大，而且纤维 蛋白原吸附最多，-球蛋白次之，白蛋白最少；抗 凝血性较好的链段化聚氨酯材料，对血浆蛋白质的 吸附量最大，且吸附速度快

14、，并主要选择性吸附白 蛋白。第九章 医用高分子 材料2) 材料对蛋白质的吸附性能与其抗凝血性能之 间的关系容易吸收白蛋白的高分子材料，一般抗 凝血性能较好；容易吸附纤维蛋白原和-球 蛋白的材料，抗凝血性能较差。有学者认为 ，纤维蛋白原和-球蛋白吸附层之所以能黏 附大量血小板，是由于它们糖链上的N-乙酰 氨基葡萄糖及半乳糖能被血小板表面的唾液 酸转化酶识别、结合所致。第九章 医用高分子 材料根据凝血机理，一种血液相容性高分子 材料的表面，应当即能抑制凝血因子的活化 ，又能防止血小板的黏附、释放、聚集，二 者缺一不可。二者均与材料表面 对蛋白质的 吸附性能有关。要么材料表面对蛋白质等生 命活性物质

15、没有吸附能力，要么材料只是选 择性地吸附白蛋白，只有这样才能得到血液 相容性良好的高分子材料。第九章 医用高分子 材料2.3 改善高分子材料的血液相容性策略 （1）使材料表面带上负电荷的基团例如将芝加哥酸（1氨基8萘酚2, 4二磺酸萘）（见下式）引入聚合物表面后，可 减少 血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提 高。第九章 医用高分子 材料（2）高分子材料的表面接枝改性采用化学法（如偶联法、臭氧化法等）和物 理 法（等离子体法、高能辐射法、紫外光法等） 将具 有抗凝血性的天然和化学合成的化合物，如肝 素、 聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表 明， 血小板不能粘附于用聚氧化乙烯处理过的玻

16、璃 上。第九章 医用高分子 材料添加聚氧化乙烯（分子量为6000）于凝血 酶溶 液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。因此，在 血液 相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十 分重 要的抗凝血材料。通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构 中 的亲水基团与疏水基团的比例，使其达到一个 最佳 值，也是改善材料血液相容性的有效方法。 第九章 医用高分子 材料（3）制备具有微相分离结构的材料研究发现，具有微相分离结构的高分子材料 对 血液相容性有十分重要的作用，而它们基本上 是嵌 段共聚物和接枝共聚物。其中研究得较多的是 聚氨 酯嵌段共聚物，即由软段和硬段组成的多嵌段 共聚 物，其中软段一般为聚醚、聚丁二烯、聚二甲 基硅 氧烷等，形成连续相；硬段包含脲基和氨基甲 酸酯 基，形成分散相。第九章 医用高分子 材料在这类嵌段共聚物血液相容性的研究中发现 ， 软段聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大，而其 分子 量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附均有显著 影 响。同样，具有微相分离结构的接