大环内酯类药物的非抗菌效应

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1、大环内酯类药物的 非 抗菌效应主要内容w大环内酯类药物概述w大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用w大环内酯类药物对生物被膜的作用Azithromycin 阿奇霉素大环内酯类药物概述Macrolide AntibioticsMacrolide Antibiotics14-membered-ring12-membered-ring15-membered-ring16-membered-ring17-membered-ringMethymycin 酒霉素 Neomethymicin 新酒霉素 YC-17 LitorinLankacidin 兰卡杀菌素 complexnatural compoundsS

2、emi-synthetic derivativesnatural compoundsSemi-synthetic derivativesErythromycin A to F 红霉素 Oleandomycin 竹桃霉素 SporeamicinJosamycin 交沙霉素 Kitasamycin 吉他霉素 Spiramycin 螺旋霉素 Midecamycin 麦迪霉素Rokitamycin 罗他霉素 Miokamycin 米卡霉素Roxithromycin 罗红霉素 Dirithromycin 地红霉素 Flurithromycin 氟红霉素 Clarithromycin 克拉霉素 Daver

3、cin大环内酯类抗生素的特点w1949年从菲律宾土壤中红霉素链霉菌中提取到代谢产 物红霉素（碱性亲脂化合物） w1952年丙酸红霉素应用于商业中 w1970年日本发明6-甲基红霉素（克拉霉素） w抗菌谱：需氧革兰阳性菌、阴性球菌、支原体、衣原 体、军团菌、厌氧菌等 w无严重不良反应，主要为胃肠道反应阿 奇 霉 素w阿奇霉素是红霉素的衍生物，1980年被发现，1981年 推出。 w口服生物利用度37% w蛋白结合率低（7-23%） w血药半衰期35-48小时，组织半衰期68-76小时，持续 应用3天，可维持有效浓度8-10天阿奇霉素（希舒美）的肺组织浓度 单剂口服500mg 阿奇霉素肺组织中的浓

4、度高而持久The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A)血清 支气管黏膜 痰 肺泡巨噬细胞5.0103040500.010.10.20.51.01224487296(小时)2.0阿奇霉素的浓度(mg/l)化脓性链球菌金葡菌军团菌MIC90 (mg/l)流感嗜血杆菌肺炎衣原体肺炎链球菌 卡他莫拉菌 肺炎支原体200.020.05希舒美在血液中各细胞中的浓度(N=6) Values are means standard deviations阿奇霉素每天500 mg /天，连续 3 天 志愿者Day 3Day 5Day 6Day 7Day 1

5、4浓度 (mg/L)150130110907050301036812244896120288 h after last dose72多形核白细胞单核细胞红血球 血清A. Wildfeuer et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:75-79中性粒细胞内高浓度阿奇霉素给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较多型核中性粒细胞阿奇霉素摄取率远高于其他大环内酯抗生素Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419 Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother

6、1993,37:2557阿奇霉素的“特洛伊木马现象”特殊的靶向释药：吞噬细胞/白细胞摄取和炎症部位转运吞噬细胞内高浓度AZM的放大效应：l 吞噬细胞将递送药物至感染部位l 被吞噬病原体（胞内菌和胞外菌） 暴露于吞噬细胞内高药物浓度作用 下l 药物释放至细胞外，在病灶局部间 质液的药物浓度明显高于血清药物 浓度，使胞外菌仍然暴露在高药物 浓度作用下对胞内菌和胞外菌都发挥抗菌作用Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82Lynch JP .CID2002;34(suppl 1);S27-46希舒美具有高而稳定的组织浓度吸收后快速

7、分布到组织中阿奇霉素在肺、扁桃体、中耳、子宫以及前列腺等组织中具有很高的浓度弥散到细胞外，回到组织间液 和血流在组织细胞内蓄积细胞、组织间液和血流之间的动态平衡使得组织 内保持高而稳定的浓度Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993；31（suppl）：39-50.大环内酯类药物治疗DPB研究存活率 (%)1985年以后 (n=87)1980 - 1984 (n=221)1970 - 1979 (n=190)采用大环内酯药物治疗前: 63%采用大环内酯药物治疗后: 91%DPB的5年生存率：Kudoh et al (1984) 报道，EM低剂量长期疗法

8、对弥漫性泛细支气 管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)有显著效果DPB：弥漫性全细支气管炎(diffuse panbronchiolitis)大环内酯类药物的临床应用大量临床实践证明，大环内酯类抗生素(MA)可显著改善弥漫性泛细支气管炎(DPB)的预后。同时对慢性副鼻窦炎、绿脓杆菌感染 等均产生显著疗效，提示MA具备有别于其他抗生素的抗菌外效应，这种抗菌外效应不仅对宿主，对致病菌本身也发挥着重要作用。近年来逐渐认识到 MA对社区获得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、流感病毒感染等常见病也发挥了显著疗效，减缓了疾病的进展及抑制了病情的加重。MA的

9、抗菌外效应值得我们关注主要内容w大环内酯类药物概述w大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用w大环内酯类药物对生物被膜的作用常见的呼吸道慢性炎症(非细菌感染性) 弥慢性泛支气管炎弥慢性泛支气管炎 慢性支气管炎慢性支气管炎 慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病 慢性咽炎慢性咽炎 慢性喉炎慢性喉炎 放射治疗后黏膜慢性炎症放射治疗后黏膜慢性炎症上-下呼吸道黏膜炎症性疾病的相关性感染: 细菌植入、定植、繁殖炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应感感 染染炎炎 症症粘膜感染与炎症的区别炎症本质的同一性鼻黏膜炎症是体液与细胞免疫机制的表达 -姜泗长发病机制的同一性炎症发生、发展的两个恶性循环 -顾之燕内源性、外源性因素（ 生

10、物性、机械性）鼻黏膜上皮形态 与功能损伤鼻黏膜炎症黏膜功能损伤通气与引流障碍致病微生物入侵与定植炎症类型的特殊性根据致病因素的不同， 炎性细胞的成分不同。细胞毒性神经毒性嗜酸细胞产生细 胞因子释放（IL -4,5GM-CSF， ECP， BP）MC脱颗粒嗜酸细胞与细胞 因子进一步产生 与释放Steinke JW,et al. Cysteinyl leukotriece expression in chronic hyperplastic sinusitis-nasal polyposis: importance to eosinophils and asthma. J Allergy Clin

11、 Immunol 2003;111:342-349组织病理的同一性炎细胞浸润、血管充血、粘膜肿胀、组织间隙水肿呼吸道粘膜炎症的同一性和特殊性急性鼻窦炎(感染)慢性鼻窦炎(炎症)炎症反应过程一致治疗目标: 抗菌治疗目标:抗炎炎性细胞及上皮细胞通过NF-Kb活化, 上调炎性细胞因子的表达,促进嗜酸细 胞的趋化与活化肿瘤坏死因子,IFN(干扰 素), ECPIL-1,6,8, TGF-b, CSF(集落细胞刺激因 子）等内源性、外源性因素（ 生物性、机械性）Bishai WR et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006;4(3):405-16.白细胞介素1,6,

12、8(IL-1,6,8), 转化生长因子(TGF-b)是气道炎症主要炎症因子NFB(炎性反应中枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达Nf-kb大环内酯类药物抗炎机制大环内酯类药物免疫调节作用细菌感染 刺激 分化 活化 巨噬细胞上皮细胞内皮细胞中性粒细胞的聚集弹性酶氧自由基内皮细胞的损害中性粒细胞的移行中性粒细胞的吸附红霉素大环内酯类作用机制Tamaoki J et al. Am J Med. 2004;117(9A)5s-11s.调节调节调节调节w降低中性粒细胞的化学趋化性和呼吸道上皮的浸润 w抑制转录因子导致前炎细胞因子减少 w下调粘附分子的表达 w改善肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬

13、功能 w抑制微生物的致病因子，包括生物被膜形成减少氧自由基生成细胞凋亡增加抑制粘液高分泌改善粘液纤毛清除功能。 Maimon N, et al. Bone Marrow Transplantation (2009) 44, 6973大环内酯类药物免疫调节机制对中性粒细胞活性和功能的影响w促进肺泡巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬，抑制中性粒细胞趋化所致的慢性炎症反应w下调-2-整联蛋白如 CD11b/CD18的表达，减少细胞内 H2O2 和IL-8 的产生w减少中性粒细胞弹性酶和白三烯B4 的释放Labro et al, JAC 1989; Umeki S, Chest 1993; Gorrini

14、 et al, ARRD 2001; Li et al, Chest 2002 Yamaryo et al, AAC 2003; Lin H et al, Resp Med 2000对中性粒细胞活性和功能的影响w通过抑制中性粒细胞NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶活性，减少活性氧的产生 w通过抑制VCAM-1 mRNA(血管细胞粘附分子-1)生成，减少中性粒细胞向气道迁移 w通过减少人支气管上皮细胞 ICAM-1(细胞间粘附分子-1) 的表达，抑制中性粒细胞对上皮细胞的粘附大环内酯类抗生素对单核细胞吞噬作用的影响Gao XG, et al. Pulmonary Pharmaco

15、logy Morikawa et al, Int J AA 2002对其它介质和功能的影响w通过抑制人白细胞前列腺素合酶如磷脂酶A2, COX-1 和COX-2 mRNA的表达，抑制前列腺素E2 的生成w抑制肥大细胞活化和介质的释放w通过抑制嗜酸性粒细胞浸润从而抑制支气管的高反应性w体内研究显示可抑制血管生成和肿瘤生长Miyazaki et al, Pros L E F A 2003 Tatsunami et al, Anticancer Res 2001对纤毛和粘膜纤毛清除率的影响w通过前列腺素和c-AMP(环腺苷酸)相关调节途径增加纤毛 摆动频率 w提高体内粘膜纤毛清除率 w对人纤毛上皮细

16、胞具有保护作用，为膜稳定剂 w减少细菌在人纤毛上皮上的粘附Takeyama et al, JPP 1993; Tamaoki et al, Kokyu TJ 1991; Nishi et al, NKSGZ 1993; Cervin et al, Otol HNS 2002 Feldman et al, Inflamm 1997w大环内酯类抑制DPB(弥漫性泛支气管炎)实验模型过度产生的粘液核蛋白（气道分泌粘蛋白中的主要核心蛋白）w大环内酯类还可减少人支气管上皮细胞粘液的表达和产量w大环内酯类抑制IL-8介导的杯状细胞高分泌和调节氯化物分泌w大环内酯类改变慢性鼻窦炎患者鼻粘液和COPD患者气道粘液的流变特性Kaneko et al, Am J Physiol Lung Cell MP 2003; Takeyama et al, Jpn J Antib 2001; Tamaoki et al, KZ 1996; Rhee et al