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1、第三部分：质量参与方式质量概念的扩展质量成本交货期客户满意度生产运行的基本管理活动l质量维持/质量控制（低附加值活动）l质量改进/质量突破（高附加值活动）质量策划偶发性问题系统型问题问题量时间可能达到的水平朱兰三部曲0 02040不良质量成本原质量控制区域偶发尖峰质量改进新质量控制区域时间质量 策划操作开始GMP实施重点GMP产品开发验证培训质量参与审计 供应商 控制实验室 控制产品 稳定性 管理变更 控制调查物料 管理系统 回顾客户 投诉 处理质量改进是质量经营的核心l保持维持与改进的动态平衡l被动与主动的平衡l不断创新，保持活力l主动出击、突破自我，不断开发，才能提高自身 的竞争能力质量改
2、进的制约因素l缺乏信心l不识成本l过度授权l员工顾虑质量改进的基础工作（一）l强化质量意识在生产活动中，对不断满足用户需求、完善产品社会 责任的一种认识。这种认识折射出人们对产品社会责 任追求的觉悟。质量意识问题意识（质量风险意识）改进意识质量改进的基础工作（二）l管理层支持企业的管理目标的制定企业的持续改进机制的建立l资源配备l工作氛围培育管理层的亲自参与质量改进的基础工作（三）l管理流程的完善客户投诉偏差处理年度回顾验证管理自检质量信息报告（月、季度、年)质量改进的基础工作（四）l培训质量意识培训质量工具培训团队与工作技巧培训GMP文化的树立培训与改进项目有机结合变更控制为什么要进行变更控
3、制l保证标准的严格性l保证变更执行的有效性、准确性l强调QA的质量参与力度，履行必要的调查l便于质量追溯，进行质量跟踪l为质量信息系统提供基础信息变更控制l什么是变更？l变更控制的对象l变更适用的范围l变更的分类l变更的级别l变更处理的流程l变更控制的原则l变更文件的管理什么是变更l为改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程 的某项内容的变化案例1l2001年，QC在用酶标法测定浓度检验项目时， 接到中检所的通知，要求将稀释液由原先的吐温 和氯化钠稀释液改为注射水。案例2l2001年，生产部在接到市场部的反馈信息，得 知原先印在说明书上的编号容易被人去掉，要求 生产方面将出厂编号用钢字头的形式
4、打在小盒上 。案例3l2002年3月，因德国肖特公司原因，无法供货， 将造成停产，经公司管理层研究决定向已取消供 应商资格的印尼供应商采购。案例4l2002年4月，生产部为优化现场管理，改进生产 效率和流程，决定将安瓿印字机改换到原包装材 料暂存间。案例5l2002年3月，生产部为提高收率目标，决定在灌 封机上加装吹气装置，已减少玻屑的不合格品数 ，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在 2002年3月份生产中使用，取得较理想的效果。变更控制的对象l生产设备l公用系统l材料（标签）l产品（标准供应商）l质量标准与检验方法l生产工艺l生产条件l安全与环境条件变更控制的依据l21CFR 附F：生产
5、和过程控制；l211.100节 书面程序：偏差变更控制的范围l适用于注册批产品生产后的任一变更l适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作 活动变更的分类l计划性变更l临时性变更仅对一段时间或若干批次有效按计划变更执行l非计划性变更按偏差处理属永久性变更按计划性变更执行变更的级别lO级变更：较小的变更l1级变更：不影响过程或方法，申请无事先限定 和多稳定性无影响的变更，如记录的一个小小的 行政类变更。l2级变更：影响过程或方法，变更涉及多个职能 部门或领域；l3级变更：涉及到设计、注策标准、供应商、合 作方、设备等变更变更申请影响的相关方面l程序l文件l验证l培训变更控制的原则l未经批准严禁对
6、已经批准的各种标准、规定、条 件等进行进行变更l变更的申请的批准/不批准相关部门的审核对支持性的记录和数据的评价和审核l对产品风险的评价及处理药事法规产品稳定性考察变更处理流程（一）申请部门QAQA相关部门注册部门终审人QA变更的理由、支持的数据审核申请进行评价确认变更内容 填写变更意见进行确认批准/不批准/ 在一定条件下批准批准：变更登记，反馈 不批准：反馈变更处理流程（二）申请部门QA执行变更 填写变更执行结果对变更执行结果确认 对执行情况进行记录 确认结果反馈相关部门变更处理相关部门的职责l变更申请部门提供详细的变更方案、依据、变更的执行变更前的人员培训lQA确认变更内容和支持的依据对变
7、更执行结果进行确认变更处理文件的归档变更文件的管理l变更申请变更描述变更申请人变更内容变更的理由变更的实施时间相关的支持性文件l变更申请的编号便于追溯的序列号变更文件的管理l变更申请的使用相关部门工作现场l变更申请的存档确认所有的内容相关变更内容执行的记载l变更申请的回顾定期的汇总总结变更控制的难点l变更控制的评价l变更控制的范围的控制l计划性变更与临时变更的区别计划性变更:可以提前策划，进行实施的变更临时性变更：仅适用于某一段时间或几批样品的变更l非计划性变更使工艺过程、方法或设备恢复正常运作需立即实施的 变更偏差控制l什么是偏差？l偏差的类型l偏差处理的原则l偏差处理的流程l偏差处理各相关
8、部门的职责l偏差处理中的几点难点什么是偏差l与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件 、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产 的全过程和各种相关影响因素。偏差处理的目的l对不符合性事件的鉴定，控制，责任，文档和解 决方法提供了指导作用。l表明不符合性问题是与一次质量合格性产生偏差 有关的不符合性问题。偏差处理的依据l21CFR Subpart J: 记载；l 211.192 部分生产记录参考。l21CFR Subpart J:记载；211.180(f)部分总需求 。l21CFR Subpart J:记载；211.180(b)(12)部分批 生产和控制记录。l21CFR Subpart J
9、:记载；211.198(a)部分投诉文 件。偏差处理的范围l该政策适用于下列方面：在生产，转运，取样，储存或上市产品的检验，原材料或组分 等方面产生的任何不符合性。影响到设施，设备，过程，用于生产及检验系统和程序等方面 的任何不符合性。不可接受的产品的缺陷是显著的且必须以不符合性报告来记录 。这些缺陷包括生产线上错误的产品或标签或为保证可接受的 产品质量在首次释放产品后所进行的复检/返工。l 该政策不适用于下列方面：在生产过程中发生的产品缺陷是表面的或本质上无关重要的。依据变更控制系统对实践，标准，记录和/或程序进行有计划的 变更。偏差的类型l与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程 中发生
10、的与与下列文件或规定不相符的偏差已经批准的批生产记录原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标 准生产过程控制标准偏差的类型l与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相 符的偏差水、电、气（汽）的正常供应设备的正常运行计量器具的校验环境控制结果安全与环境方面条件偏差处理的原则l任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操 作。l出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行 。l严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进 行偏差处理的情况。案例1l2002年3月10日，在生产200203301批时，在配 制工序发现，在称取氯化钠时，天平程序故障， 用砝码校正时发现称量到800克时，天平出现较 大
11、的误差，随后采用分二次称取的方法称量，但 发现物料出现短少，发放量少于投料量。案例2l2002年3月14日，原计划投料生产200203305批 ，生产准备阶段时，发现纯化水站的树脂失效， 造成纯化水不合格，洁净生产区域待料一天。案例3l2002年3月17日，在生产200203306批时，QC 检验稀释液最后的PH值为7.04，灌封后的PH值 为6.55，经研究决定在中配罐里加NaOH调节 PH值，后测灌封的产品PH为6.8。案例4l2002年3月13日时，洁净生产区域突然停电，洁 净空调系统于9：00停止运行，随后采用自备发 电机发电，到9：35洁净空调系统运行，房间各 点压差正常。案例5l2
12、00年3月20日在生产200203309批结束后按照 SOP要求冲车1小时，但冲车20分钟时设备发生 故障，直至第二天凌晨2：00才修好，随后维修 人员只简单的清场就离开工作现场。偏差的类型l设备/设施-这类包括与生产或实验室设备和设施相关的 不符合性.举例为停电;未对设备校验;以及对设备/设施/系 统的环境和微生物监测结果超过标准.l人员/实施-这类包括在生产运行的范围内程序,人员,实际 要求或规程.这样的例子包括未在正确硬度压片,把软管 放在地板上未执行程序.l 文件/记录-这类包括不规范的或不完整的记录举例为没 有权衡生产,在包装上印上不正确的标签号码,生产记录 未填写完全l.产品/物料
13、-这类包括物料或成分不符合标准.-这一般将导 致原材料,成分或产品的不合格剔出.偏差的类型l检验偏差-这类相当于实验室不符合性及有下列原因产生不符合性的 种类. 超标准跟踪结果(OOS)-任何单个值不符合已建立的公认官方的可接受 标准,草案,检验方法或程序.如果超标的结论是因产品不符合标准和/或 导致不合格剔除,那么它被指定为”产品/材料”类.如果超标的结论是最初 结果的无效性,它被认定为”检验偏差”类. 校验与维护-当发现实验室的仪器超出可接受的校验限或出现故障应实 行不符合性的调查.仪器在待定维修和重新确认维修完成后完成不符合 性的报告,同时声明调查和维护的工作已完成的结果.对设备实施的维
14、护 是仪器的文件证明. 实验室错误-不正确的结果源自于人员的失误或实验室设备的故障.如 果实验室失误导致超标/超趋势的结果,那么执行超标和超趋势调查的 SOP.如果实验室失误没有导致超标/超趋势的结果,那么实验室包括了不 符合规定的情形.偏差处理的流程偏差发现部门QA相关部门QAQA终审人（质量/企业负责人）填写偏差处理单 品名、批号、偏差说明、建议意见或措施措施评价偏差，交相关部门评价评价偏差填写处理意见/措施生产部填写处理意见终审意见偏差处理登记，分发，确认和反馈偏差处理相关部门的职责l偏差发现部门和质量部门：立即进行偏差调查分析和汇总提出纠正措施lQA及时调查偏差的产生准确原因提出纠正措
15、施监督纠正措施的执行必要的培训记录偏差处理执行结果偏差处理相关部门的职责l相关部门积极协助有关部门调查偏差产生原因严格按偏差处理意见进行偏差处理对相关人员进行培训及时采取措施，避免类似的偏差发生偏差处理的几个难点l偏差处理事故？l偏差处理的时效性l偏差处理时，物料的管理标识隔离返工复检产品释放偏差处理的几个难点l偏差原因的调查什么时候由谁发现的偏差？偏差的结果是什么？什么是可能的根源？这种情况以前发生过吗？对产品的质量会造成什么风险？l偏差处理纠正措施的制订质量风险必要的监控、检验、稳定性考察偏差处理的文件管理l偏差处理单涉及的产品名称批号日期偏差的类型：生产参数、标准、生产条件偏差的原因建议
16、采取的措施是否将执行结果进行反馈申请人部门负责人偏差处理的文件管理l偏差执行后的确认每项措施执行的结果的记载相关原始记录附件、分析调查报告等在相关生产、质量记录上的记载。如批记录审核表l偏差处理的统计汇总分析评价列入生产质量管理考核指标定期汇总评价，已反映质量体系水准案例分析l背景：某企业注射用水系统安装运行近五年，日常监测其水质情况 符合规定。从2005年3月20-27日期间，发现其电导率超标（内控标 准1. 0s/cm）三次，从4月1日以后的连续监测发现，其电导率有 连续上升趋势，最高达到了10. 0s/cm。l质量保证部门决定针对注射用水系统电导率超标事实，对注射用水 系统进行全面调查。案例检查发现：1. 注射用水系统安装至今，未 进行过装置变更或维修。2. 总送水管路口安装有板式换 热器（供系统一次降温使用 ，文件规定不低于70）， 检查当天发
