胰岛素的抗炎症作用

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1、胰岛岛素的抗炎症作用中日友好医院 李光伟内容提要 动脉粥样硬化是一个炎症反应的过程 胰岛素有扩张血管的作用 胰岛素有抗血小板聚集的作用 胰岛素具有抗炎症反应的作用 胰岛素的心脏保护作用 MMP :基质金属蛋白酶 RAP:受体相关蛋白 NF-kB：核转录因子 CAMs：细胞间黏附分子 ROS ：反应性氧自由基，活性氧簇 AP-1 ：激活蛋白 Egr-1 ：早期生长反应因子 TF ：组织因子 I-kB : 转录抑制因子 eNOS : 内皮型一氧化氮合酶动脉粥样硬化典型终末期病变动脉粥样硬化的炎症机制 正常的血管内皮它具有两大非常重要的保护机制， 血管内皮是不会发生炎症反应聚集过程的：血管内皮当受到

2、一定刺激的情况下，会产生一氧化氮和前 列环素，这两大物质具有血管扩张作用。血小板具有抗血小板凝集的作用：在正常情况下，它不允 许血小板聚集在这个位置上，也不允许其他炎症反应细胞、 白细胞聚集在这里，防止发生动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的炎症机制 高血糖、高脂血症、高血压或者抽烟，都可能对内 皮造成损害： 这些因素对内皮造成损害后会产生黏附因子。这些黏附因子破坏内皮细胞，吸附大量的单核细胞使聚集在破损的位置上面。单 核细胞聚集引发一系列的反应，产生超氧自由基， MMP基质金属蛋白酶 ，产生化学趋因子MCP等 。最后形成动脉粥样硬化的斑块。单核细胞的黏附 NF-B/细胞黏附因子CAMs/ ROS单核

3、细胞的侵入激活蛋白AP-1/金属蛋白酶MMPs动脉斑块的破裂 AP-1/ MMPs - Egr-1/组织因子TF血小板的黏附早期生长因子Egr-1/TF血管内皮损害，炎症与动脉斑块胰岛素扩张血管的作用A.袖带充气前的 静脉 B. 充气后的同一 静脉 C. 去甲肾上腺素 诱导的收缩 D. 胰岛素减轻了 这种作用胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用 -特殊超声技术观察腕部横切面观察静脉的收缩情况ABDC局部的胰岛素具有抑制去甲肾素上腺素所诱导的血管静脉收缩的作用。Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784. 胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用：相对基线充气时

4、的静脉直径（）Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784. NE (ng/min)NE (100 ng/min) + Insulin (U/min)BasalP0.0512.5 25 50 100 8 16 24 32 Inflated100%97% 74%67%60%77%80%87%97%胰岛素经一氧化氮的作用引起血管扩张 （亚甲兰MB抑制一氧化氮合成） 静脉直径 (mm)Mean SEM. Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784. NE (100 ng/min)NE (100 ng/min) +

5、IN (32 U/min) + MB (0.125 g/min)NE (100 ng/min) + Insulin (32 U/min)A) 显示具有代表性的标准曲线 (r2 = 0.99). B) 来自一个实验的代表结果，随着胰岛素浓度的增加来测量一氧 化氮的浓度。NO电极产生的电流作为时间的函数来进行记录。显示的胰岛素浓度代表累积浓度。 Zeng and Quon. J Clin Invest. 1996;98:894-898.从HUVEC直接测定NO一氧化氮 (nM)AB200150100500 050100150200250300基线50 pA 200 sec150 100 500 1

6、000500010,00050,000Insulin Dose (nM)Current (pA)A) Western blot 显示胰岛素在人体大动脉上诱导eNOS。这种诱导在 25 U/mL浓度时观察到。 B)在HAEC不同的胰岛素浓度下均没有观察到i-NOS条带，即使是在很高的X线暴露下。 Adapted from Aljada and Dandona. Metabolism. 2000;49:147-150. A)B)InsulinU/mLU/mLU/mLU/mL0251001000EC NOS140 KD-InsulinU/mLU/mLU/mLU/mL0251001000130 kDa

7、-LPS-Stimulated Monocytes胰岛素诱导内皮细胞 eNOS % Change From Baseline eNOS Protein LevelsInsulin (U/ml, Mean SD)*:P0.05在2型糖尿病人 胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用消失:相对基线充气时 的静脉直径 (%)糖尿病的病人当中，血管内皮不能产生一氧化氮，所以胰岛素血管扩张作用也随之消失。 Dandona, unpublished data. NE (ng/min)NE (100 ng/min) + Insulin (U/min)Basal12.5 25 50 100 8 16 24 32 I

8、nflated在IGT人群 胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用削弱:相对基线充气时 的静脉直径 (%)Dandona, unpublished data. NE (ng/min)NE (100 ng/min) + Insulin (U/min)BasalInflated 12.5 25 50 100 8 16 24 32在2型糖尿病人群硝普钠 (SNP)对抗NE诱导的血管收缩的作用Diameter Of Vein (%) Relative To Basal InflatedDandona, unpublished data. NE(100 ng/min)NE (100 ng/min) +SNP

9、 (ng/min)BasalP0.05胰岛素抑制血小板凝集的作用400 nM U46619 Agonist在糖尿病患者中胰岛素抑制血小板聚集的作用减弱 （在糖尿病人血小板被高度激活，需要大量的胰岛素才能起到轻微的抑制作用。）CD50 of Insulin(U/mL)* P0.001. Dandona, unpublished data. 胰岛素的抗炎症作用位于细胞浆中核因子NF-B在炎症因子的信号刺激下进入细胞核内，会和200多种基因启动子结合，推动整个转录过程，合成200多种基因合成产物（包括很多细胞因子、酶，黏附因子，TNF-）Adapted from Barnes and Karin.

10、N Engl J Med. 1997;336:1066-1071. NF-B作为炎症调节剂NF-B 细胞膜胞浆核炎症基因mRNA 炎症蛋白 受体 化学因子 黏附分子 酶 细胞因子炎症信号致炎症细胞因子蛋白激酶激活病毒氧化剂TNF- 白介素-1 NF-B 激活IB 激酶 胞浆细胞核炎症基因mRNA 降解NF-B 细胞膜激活信号炎症蛋白IB 激酶在被 激活以后会阻 止NF-B进入 细胞的过程。使NF-B降解 ，阻止炎症基 因转录过程。Barnes and Karin. N Engl J Med. 1997;336:1066- 1071. 糖皮质激素进入到细胞和糖皮质激素的受体结合， 进入细胞核内，

11、和糖皮质激素反应的基因结合，作用后会产生IB到细胞浆，胞浆内IB拉住很多NF-B，降解使NF-B 减少，抑制炎症反应。 Barnes and Karin. N Engl J Med. 1997;336:1066-1071. 抗炎药物糖皮质激素对NF-B激活的影响细胞因子细胞浆编码顺序炎症基因mRNA 细胞核NF-B 细胞膜糖皮质激素炎症蛋白细胞因子 受体糖皮质激素受体糖皮质激素反应成分IB 基因 蛋白IBAdapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265. % Change In IB在胰岛素或葡萄糖输注

12、后MNC中 IB 数量的增加IB 水平Densitometry*:P0.05*代谢综合症和炎症反应的关系。91229122吞噬体吞噬体细胞膜细胞膜p67-p67-phoxphox p40-p40-phoxphox p47-p47-phoxphox胞液胞液Rap Rap 1A1ARap Rap 1A1A特殊颗粒或者分泌颗粒特殊颗粒或者分泌颗粒OO 2 2 OO2 2racrac在正常情况下，细菌侵入后，吞噬体吞噬细菌使酶激活产生超氧化离子，有和细菌斗争的作用。在糖尿病病人处于被激活的状态，即使不需要进行和细菌的斗争也会有大量超氧化离子存在。称为氧化应激的过程。这样一个过多的氧化离子的堆积， 会破

13、坏蛋白质,促LDL过氧化，DNA破坏。 在高血糖病人中，DNA破坏是正常个体的200倍。 Dandona, unpublished. P47的蛋白促进氧化应激过程p47phox 亚单位蛋白水平的相对表达Time (hours):0246Time (hours):0246p47phoxp47phoxMean SE. Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265. 在葡萄糖或胰岛素输注后p47phox 亚单位 蛋白水平的相对表达密度测定% Change In p47phox Subunit*:P0.05

14、*和体内胰岛素是否有抗炎症作用 肥胖者试验： 在胰岛素或葡萄糖或盐水输注后的胰岛素葡萄糖浓度*在10个肥胖个体中输注了胰岛素。 Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265. *:P0.05* *输入四个小时， 停用两个小时 输入四个小时， 停用两个小时% sICAM-1 (ng/mL)的变化胰岛素组血浆细胞间黏附分子（ sICAM-1）浓度降低Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265. Time (

15、hours)02465060708090100110120130140 Insulin Infusion Dextrose Infusion Saline Infusion*:P0.05*停止输注MNC产生ROS%肥胖患者在胰岛素后由单核细胞产生ROS减少（血糖水平基本维持不变，胰岛素治疗中超氧化离子被抑制从50%-60%， 而一旦停用，又很快上升）Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265. *:P0.05*在输注胰岛素后NF -B与 NF-B DNA 结合 位点的相对结合减少Time (hours)0246% Change In Intranuclear NFB020406080100120140Insulin Infusion Dextrose InfusionGel Shift AssayInsulin InfusionDextrose Infusion Mean SE. Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265