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1、发热伴血小板减少综合征 的临床相关问题烟台市莱阳中心医院感染科 孙建华 背景n早在处置流行性出血热疫情的时候，就曾 发现过一些病例实验室诊断为阴性的病例 ，临床诊断出血热很勉强- 有的专家尽管尚不清楚这些病例的诊断，但一 直作为流行性出血热病例进行处置。n后来 随着流行性出血热病例疫情的进一步减低，这 种病例越来越引起专家的关注 有的专家曾认为此类病例就是流行性出血热病 例的一种。背景n2006年，我国首先在安徽省确认人粒细胞无形 体病病例，其他省份陆续也有散发或死亡病例的 报告。 卫生部于2008年2月下发了人粒细胞无形体病预防 控制指南（试行），包括我省在内的部分省开展了 无形体病的监测和
2、调查工作。 但迄今为止，尚未分离到病原体。n2010年4月份以来，在对无形体阴性的病例标本 检测中，检测到新型布尼亚病毒。 2009年底，在湖北的1例病例中发现“病毒”的线索 中国疾控中心并于2010年5月20日印发了发热伴血 小板减少综合征监测方案（试行）。背景n对发热伴血小板减少综合征的争议 是“一个故事的两个阶段”，还是“两个故事”？n2010年8月，国家CDC专家在发热伴血小 板减少综合征病人的血清中分离到病毒， 最终确定为新型布尼亚病毒。n 病原学n新发现的病毒属于布尼亚病毒科(Bunyaviridae) 白蛉病毒属(Phlebovirus)，病毒颗粒呈球形，直 径80-100 nm
3、，外有脂质包膜，表面有棘突。基因 组包含三个单股负链RNA片段(L、M和S)，L片段全 长为6368 个核苷酸，包含单一读码框架编码RNA 依赖的RNA聚合酶；M片段全长为3378个核苷酸， 含有单一的读码框架，编码1073个氨基酸的糖蛋 白前体；S片段是一个双义RNA，基因组以双向的 方式编码病毒核蛋白和非结构蛋白。病毒基因组 末端序列高度保守，与白蛉病毒属其他病毒成员 相同，可形成锅柄状结构。n 该病毒与布尼亚病毒科白蛉病毒属的裂谷热 病毒Uukuniemi病毒的氨基酸同源性约为30%。布尼亚病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸 、易被热、乙醚、去氧胆酸钠和常用消 毒剂及紫外线照射等迅速灭活。从发病
4、率高峰月份情况看,夏季蜱活动频 繁的月份(5月-10月发病率较高。n 1. 地理分布。目前已在河南、湖北、山东 、安徽、辽宁、江苏等省发现该病病例，病例主 要分布在以上省份的山区和丘陵地带的农村，呈 高度散发。n 2. 发病季节。本病多发于春、夏季，不同地 区可能略有差异。n 3. 人群分布。人群普遍易感，在丘陵、山地 、森林等地区生活、生产的居民和劳动者以及赴 该类地区户外活动的旅游者感染风险较高。我国报告病例份分布First outbreak of HGA in ChinaRetrospective confirmed positive cases 初步证实并进一步调查 Survey of
5、 outbreak is conducting First outbreak of HGA in China三 、致病机制1）侵染细胞：布里亚病毒主要侵染人血液中性粒细胞2）病理：病理改变与免疫损伤有关，而与细菌负荷量无关。参与病理损伤的细胞因子主要有-干扰素（IFN）和白介素10（IL-10），但缺乏肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1以及IL-4。感染后的中性粒细胞黏附功能、循环移动、脱颗粒作用、呼吸爆发以及吞噬功能明显下降。感染中性粒细胞后，可影响宿主细胞基因转录、细胞调亡、细胞因子产生紊乱、吞噬功能缺陷，进而造成免疫病理损伤 发热伴血小板减少综合征（SFTS）nSFTS是由一种新型布尼亚病
6、毒引起的新发 传染病。属自然疫源性疾病，蜱可能为主 要的传播媒介。传染源目前尚未完全确定 。n临床特征：发热伴中毒症状，不同程度的 多器官损伤，外周血白细胞和血小板减少 。部分病例出现局部的孤立或者多个淋巴 结肿痛 。n少数病例发展为多器官功能衰竭，严重者 出现死亡。 临床表现n发热，体温多在38以上，重者持续高热 ，可达40以上，部分病例热程可长达10 天以上。n乏力、明显纳差、恶心、呕吐等，部分病 例有头痛、肌肉酸痛、腹泻等。n查体常有颈部及腹股沟等浅表淋巴结肿大 伴压痛、上腹部压痛及相对缓脉。 2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案临床表现n少数病例病情危重，出现意识障碍、皮肤 瘀斑、消
7、化道出血、肺出血等，可因休克 、呼吸衰竭、弥漫性血管内凝血（DIC）等 多脏器功能衰竭死亡。n既往有基础疾病、老年患者、出现精神神 经症状、出血倾向明显、低钠血症等提示 病重，预后较差。 2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案潜伏期n潜伏期尚不十分明确，可能为1周2周。 （2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案 ） 确切证据：n1.蜱叮咬后5天发病（1例）n2.人传人7-14天（5例）实验室检查血常规检查n外周血白细胞计数减少，多为1.0-3.0109/L， 重症可降至1.0109/L以下，嗜中性粒细胞比例 、淋巴细胞比例多正常; n血小板降低，多为30-60109/L，重症者可低于 3010
8、9/L。 尿常规检查n半数以上病例出现蛋白尿（+）， 少数病例出现尿潜血或血尿。 2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案实验室检查血生化检查n可出现不同程度LDH、CK及AST、ALT等 升高，尤以AST、CK-MB升高为主，常有 低钠血症，个别病例BUN升高。 2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案实验室检查病原学检查n血清新型布尼亚病毒核酸检测。n血清中分离新型布尼亚病毒。 血清学检查n新型布尼亚病毒IgM抗体。n新型布尼亚病毒IgG抗体。 2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案济南市传染病医院41例发热伴血小板减少综 合征患者临床表现发热发热41100.00 昏迷1434.15 纳纳差3
9、995.12 腹泻1024.39 恶恶心3482.93 头晕921.95 淋巴结肿结肿大3380.49 腰痛921.95 孤立淋巴结肿结肿大2765.85 肺出血819.51 多个淋巴结肿大614.63 寒战717.07 淋巴结压结压痛3175.61 皮肤粘膜出血717.07 乏力3073.17 咳嗽614.63 精神差2868.29 腹部压痛614.63 肌肉酸痛2765.85 抽搐512.20 呕吐1946.34 烦躁512.20 头头痛1843.90 皮疹512.20 肌肉颤颤抖1639.02 黑便512.20 表情淡漠1536.59 结膜充血49.76 皮肤瘀斑1536.59 腹痛49
10、.76 颈颈抵抗1434.15 黄疸 3 7.32SFTS可能的死亡危险因素n年龄：本病的发病年龄高，目前尚无循证 医学资料证实年龄是危险因素。n神经系统症状：出现早，且进行性加重， 病死率高。n出血倾向：出血症状重，特别是肺出血， 病死率高。n病毒载量：病毒载量高，病毒血症时间长 ，病死率高。SFTS症状体征的出现及转归1 3 5 7 9 11 13 15 17 病日发热、中毒症状淋巴结肿大中枢神经系统症状出血倾向血常规动态变化凝血功能变化酶学变化酶学变化病程演变过程：三个阶段n发热期：热程5-10天，主要表现为发热、 中毒症状及外周血白细胞、血小板减少。n多器官损伤期：发生于第4-5病日，
11、持续约 一周。在发热期基础上，症状加重，主要 表现为神经系统症状，出血倾向及肝酶、 心肌酶升高等。n恢复期：症状体征及各项实验室指标逐渐 恢复。诊断n依据流行病学史（流行季节在丘陵、林区、山地 等地工作、生活或旅游史等或发病前2周内有被蜱 叮咬史）、临床表现和实验室检测结果进行诊断 。n1. 疑似病例：具有上述流行病学史、发热等临床 表现且外周血血小板和白细胞降低者。n2. 确诊病例：疑似病例具备下列之一者：（1） 病例标本新型布尼亚病毒核酸检测阳性;（2）病 例标本检测新型布尼亚病毒IgG抗体阳转或恢复 期滴度较急性期4倍以上增高者；（3）病例标本 分离到新型布尼亚病毒。2010发热伴血小板
12、减少综合征诊疗方案鉴别诊断n应当与人粒细胞无形体病等立克次体病、 肾综合征出血热、登革热、败血症、伤寒 、血小板减少性紫癜、裂谷热等疾病相鉴 别。 2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案与人粒细胞无形体病鉴别n临床表现、病情演变及常规实验室检查相 似。n鉴别主要依靠病原学及血清学检查。n目前发热伴血小板减少综合征监测方案 提供的数据：无形体-PCR阳性率60%。2010年省CDC实验室无形体检测结果送检检 标标本HGA 阳性HEM 阳性烟台4854威海410青岛1000济南300枣庄100莱芜310泰安300济宁100合计计73742010年4月以来Real-Time PCR 布尼亚病毒核酸检
13、测结果时间分布年份检测检测 数测测序确诊诊数阳性数 阳性率%2008103360.00 2009258760.00 20105813765.52 合计计93124763.44 Real-Time PCR 布尼亚病毒核酸检测结果地区分布地区检测检测 数测测序确诊诊数阳性数阳性率%济济南102350.00 淄博213957.14 泰安101780.00 潍潍坊51140.00 烟台3222068.75 威海102460.00 枣枣庄51380.00 合计计93124763.44 与HFRS鉴别相似点：n发热、中毒症状、出血倾向、多器官损伤 不同点：nHFRS：五期经过，病毒血症时间短，休克 出现早
14、，肾损伤突出。nSFTS：三期经过，病毒血症时间长，热程 长，休克出现晚，肾功能衰竭少见，淋巴 结肿大常见，多数病例白细胞、血小板减 少。与裂谷热鉴别相似点：n致病病毒同属布尼亚病毒科白蛉病毒属n发热、头痛、肝炎和脑膜脑炎及出血表现 不同点：n裂谷热流行于非洲；SFTS于中国山区和丘 陵地带n传播媒介不同n裂谷热白细胞、血小板减少少见治疗n 本病尚无特异性治疗手段，主要为对症支 持治疗。n 患者应当卧床休息，流食或半流食，多饮水。密切监测生命体征及尿量等。n 不能进食或病情较重的患者，应当及时补充热量，保证水、电解质和酸碱平衡尤其注意对低钠血症患者补充。n 高热者物理降温，必要时使用药物退热。
15、 2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案治疗n 有明显出血或血小板明显降低（如低于 30109/L）者，可输血浆、血小板。n 中性粒细胞严重低下患者（1109/L），建议使用粒细胞集落刺激因子。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案治疗n体外实验结果提示：利巴韦林对该病毒有 抑制作用，临床上可以试用。n继发细菌、真菌感染者，应当选敏感抗生 素治疗。n同时注意基础疾病的治疗。n目前尚无证据证明糖皮质激素的治疗效果 ，应当慎重使用。 2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案我们的经验n早发现、早休息、早治疗。n密切观察病情，筛选重症病例（神经系统症状、 出血症状），入住ICU。n内环境平衡，营养支持。n及早抗病毒治疗。n慎用激素。n重症倾向者，及早试用大剂量丙种球蛋白。n出血倾向重者，及时补充血小板和凝血因子。n危重症病例，可试用持续血液滤过或血浆置换。
