免疫缺陷病 第八版儿科学课件

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1、儿科学儿科学2 2免 疫 缺 陷 病 ImmunodeficiencyImmunodeficiency3免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID)内 容4一、免疫基础理论(一)免疫的本质5免疫基础理论- 抗感染免疫现代免疫学免疫本质：识别自身，排除异己经典免疫学 - 维持自身稳定：清 除衰老、损伤和死亡的 细胞 - 免疫监护作用：清除 突变细胞（肿瘤）6免疫器官和组织免疫细胞免疫活性分子（二）免疫系统的组成7中枢免疫器官：骨髓和胸腺T、B淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾成熟T、B淋巴细胞居、免疫应答的场所免疫器官和组织8SLSCProBCFUMPMNPle

2、tRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgEIgETHYRUMEpi. 细胞因子（IL-118，TNF，IFN-r，IGF-1） 表面标记（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,，细胞因子受体等） 粘附标记（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等） 补体各成分BMCD3+ TH3TrTH17BPlasmaIgGIgG 免疫细胞及发育9细胞因子（由免疫细胞分泌）膜蛋白分子（在免疫细胞表面）- 粘附分子 - 各种受体 - 其它表面标记其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等） 免疫活性分子10免疫反应类型特

3、异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、 自然杀伤细胞等执行（补体等参与） (三)免疫反应:概念：免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生 效应的过程11免疫基础理论免疫反应过程：抗原第一阶段 抗原提呈 (APCTH)第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B)第三阶段 免疫效应CTL、NK、ADCC、 补体、PMN第四阶段 淋巴细胞凋亡12MHCIICD4TCRCD3T 细胞 Ag抗原提呈巨噬细胞(APC) 树突状细胞（DC ）13IgAIgMIgGIgETCD40LTCRCD28Ag I L-6I L-5I L-4BCD40MHCB7 Re

4、ceptorsT、B细胞的相互作用14免疫反应AgMTH1CTLNKTH0IL-12, IL-18IL-1IL-2IFN AgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17AbAb免疫复合物活化补体TH2IL-1IL-10 IL-4PMN内皮细胞 成骨细胞 破骨细胞成纤维细胞 肥大细胞嗜酸细胞炎症因子炎症反应IL-1，IL-6，TNFTr1TH315免疫反应淋巴细胞凋亡16免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的：保证适当的免疫反应，以清除抗原阻止过分的炎症反应17二、小儿免疫系统发育及特点 T淋巴细胞及细胞因子 B淋巴细胞及免疫球蛋白 单核/巨噬细胞，树突状细

5、胞 (APC) 中性粒细胞 补体18（一）T淋巴细胞及细胞因子胸腺：是T细胞分化成熟的场所T细胞 出生时数量已达成人水平，也已 具有免疫应答能力 Th2细胞功能较Th1细胞占优势T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺 激,记忆T细胞数量少有关 19（二）B淋巴细胞及免疫球蛋白 骨髓B细胞成熟的场所B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、 产生IgA的B细胞5岁时达成人水平 免疫球蛋白（Ig） 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类 20lIgG唯一能通过胎盘的Ig 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身 合成的逐渐增多 出生后34个月最低，

6、810岁接近成人水平IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染2114 12 10 8 6 4 2g / L0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msMaternal IgG Total IgGBaby IgG生后9月内血清IgG动态变化22lIgM 个体发育最早的免疫球蛋白 不能通过胎盘, 生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68 岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易G-菌感染23lIgA不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出lIgD、IgE不通过胎盘,含量极低，IgE与型变

7、态反应 有关24g / L14 12 10 8 6 4 21.8 -0.64 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育25由于缺乏补体、调理素和趋化因子 的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功 能较差（三）单核/巨噬细胞 ,树突状细胞(APC)26数目正常,但储存空虚,严重感染易 发生中性粒细胞减少功能暂时性低下， 易发生化脓性感染(四)中性粒细胞27（五）补体系统不能通过胎盘，胎儿期已合成新生儿补体经典、旁路途径活性均 低于成人28出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫 功能低下主要是由于在宫内未接触抗 原之故。小结29三、免疫

8、缺陷病30定义: 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID)环境因素相关: 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下（immunocompromise ）获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)三、免疫缺陷病31原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防原发性免疫缺陷病32定义： 由于先天因素(

9、多为遗传因素)引起免疫器官、 免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反 应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一 组临床综合征。 发病率： 已发现有200+种，150余种已明确致病基因 总发病率不清，估计为1:10000PID概述33原发性免疫缺陷病(PID)概述 PIDPID病因及分类病因及分类 PID的共同临床表现* PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防34PID病因病因不明，可能是多因素所致遗传因素：基因突变或缺失宫内因素：感染，如风疹病毒、CMV35PID分类命名原则：是以细胞、分子遗传学为基础来命名Bruton 病 X-连锁无丙种球蛋白血症（X-l

10、inked agammaglobulinemia，XLA)Swiss 型无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺陷病（ Severe combined ID，SCID )WAS 湿疹血小板减少伴免疫缺陷362009年WHO及国际免疫协会分类PID共分八大类：T细胞和B细胞联合免疫缺陷以抗体为主的免疫缺陷其他已明确临床(基因表型)的免疫缺陷综合征免疫调节失衡性疾病先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷天然免疫缺陷自身炎症反应性疾病补体缺陷 。 37原发性免疫缺陷病的相对发病率:摘自 Stiem 200438原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 几

11、种常见的PID PID的治疗及预防39PID共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤40(一)反复感染-是最常见的表现l特点: 反复、 严重、 持久l感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见41l 病原体 抗体缺陷G+菌化脓性感染T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌l 多重、机会感染多 42l感染的时间：T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病l感染的治疗：抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效43（二）自身免疫性疾病溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系 统性血管炎、系统性红斑

12、狼疮、皮肌炎、 免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性 甲状腺功能低下和关节炎等 （三）肿 瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见44原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* PID的实验室筛查和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防45病史 感染史 发病年龄 过去史：疫苗病脐带脱落延迟GVH 其他临床特征 家族史：家谱调查体检和X线 皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形X线：胸腺PID的诊断46原发性免疫缺陷病的筛查初筛再筛特殊检查B细胞缺陷血清Ig测定B细胞计数B细胞标记检测血型抗体IgG亚类测定淋巴结活检ASO血清特异性抗体测 定(百白

13、破)体外Ig合成 基因分析T细胞缺陷外周血淋巴细胞计数 T细胞及亚群计数T细胞标记测定及 细胞活性测定,IL 及受体 X线:胸腺影T细胞功能测定:增 殖反应活检迟发型皮肤超敏反应 HLA定型、染色体 分析基因突变分析吞噬细胞缺陷WBC计数：PMN 功能测定：移动或 趋化；吞噬或杀菌功能：粘附分子、 酶活性测定基因突 变分析 补体缺陷、 其他补体成分测定 及其功能补体旁路、功能测 定47p 血清Ig量测定总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 p 抗体检测 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素:（ IgG ） 抗体反应（白喉/破伤风疫苗）p B细胞计数（CD19、CD

14、20）筛查实验：1.B细胞检测48p外周血淋巴细胞计数：1.5109/L提示T细胞减少p迟发皮肤超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试pT细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）pT细胞功能检测2.T细胞检测49外周血中性粒细胞计数1.0109/L,中性粒细胞减少症硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后 90%，CGD1%3.吞噬作用检测50血清C3含量测定 总补体溶血力(CH50)测定 原理：血清补体能通过经典途径溶 解被抗体结合的绵羊红细胞 正常值：50100/ml4.补体检测51慢性肉芽肿病(CYBB) 备解素缺陷（PFC） 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(

15、WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁 淋巴增生性疾病 (XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.3 22.2 21.121 11.4 11.311.211.212132122232425262728pq基因诊断严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）52原发性免疫缺陷病(PID) 概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 几种常见的PID PID的实验室筛查和诊断 PID的治疗及预防53X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)X-连锁高免疫球蛋白M血症 （XHIM）湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)X连锁慢性肉芽肿病(XCGD)X连锁严重联合免疫缺陷病(XSCID)国内几种常见的免疫缺陷病54p以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XLXq21.322, Btk基因突变Btk：Bruton酪氨酸激酶p前B细胞不能发育为成熟B细胞1.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病）55临床特点：男孩发病 生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触