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1、肿 瘤 转 移l医学全在线 概 述 肿瘤转移的概念恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔，到达其他部位继续生长，形成与原发瘤性质相同的肿瘤的全过程 肿瘤转移的途径淋巴道转移l乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结 l卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移 l肺癌首先侵犯肺门淋巴结 l“跳跃性”转移 l“逆行”或“交叉”转移 血道转移 l侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶l侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤 l侵入肺静脉的肿瘤细胞，或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ） 种植性转移 l肿瘤侵袭器官被膜，蔓
2、延至器官表面时，瘤细胞可以脱落，并像播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶。l如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。l转移克隆的形成 l转移性癌细胞克隆是由非转移性肿瘤细胞逐渐演进而来l肿瘤在演进过程中不断使其恶性程度增加，转移能力也不断增加 1、肿瘤细胞遗传不稳定性而不断产生新的变异克隆2、肿瘤所在的微环境不断对肿瘤细胞施加影响，使肿瘤细胞出现适应性变化 l肿瘤转移的基本过程l原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜 在循环系统中存活 侵入血管或淋巴管 形成瘤栓并转运到远隔靶器官滞留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小转移灶肿瘤
3、血管形成，转移癌灶增殖肿瘤侵袭 l 肿瘤侵袭是指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织结构，进入脉管系统的过程l1、原发瘤的增殖扩展l 原发瘤的增殖有利于其侵袭和浸润，肿瘤细胞不断增殖导致肿瘤组织内部压力增高，细胞趋向于向周围扩展 l2、肿瘤细胞同型粘附与肿瘤细胞的分离l导致肿瘤细胞间同型粘附性下降的主要原因包括： l 癌细胞间连接装置不发达 l 肿瘤细胞表面负电荷增多 ，使肿瘤细胞 间排斥力增加 l 肿瘤细胞粘附分子的表达下降 细胞外基质（ECM）与肿瘤侵袭 l ECM主要包括胶原蛋白、非胶原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖等成分，对组成和稳定细胞外基质蛋白与蛋白之间、多糖与蛋白之间的结合起着重要作用 。
4、l ECM成分的酶解有利于肿瘤细胞的侵袭与转移。而每种ECM成分的降解都需要特定的水解酶 。l 肿瘤细胞本身可以产生多种可降解基质的蛋白酶。主要包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大类。 l3、肿瘤细胞运动性l 运动方式包括阿米巴运动，借助鞭毛和纤毛的泳动和成纤维细胞样运动 。l肿瘤细胞位移l伪足延伸l细胞膜波状起伏l定向位移 最能反映肿瘤细胞的转移能力l促使肿瘤细胞的运动的因素l 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子 (自分泌运动因子 AMF)l 刺激肿瘤细胞生长和运动的因子 (表皮生长因子EGF、类胰岛素生长因子、肝细胞生长因子等)l 刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子（转化生长因子TG
5、F、干扰素等 ）转移的形成及特点l1、肿瘤细胞从循环系统进入继发器官 l 通过侵袭突破ECM屏障进入循环系统的肿瘤细胞绝大多数在短期内死亡 ，导致肿瘤细胞死亡的原因来自于肿瘤细胞本身及宿主环境：l 肿瘤细胞本身因素：缺乏变形能力而难以顺利通过循环系统；细胞由于分子生物学特性而不能与血液成分形成癌栓；肿瘤细胞表面缺乏粘附因子的表达而不能有效地与血管内皮粘附结合等 。l宿主环境损伤因素：l免疫系统监视杀伤l血液的湍流可导致肿瘤细胞的破坏，毛细血管的垂直压力对肿瘤细胞的损伤l细胞素刺激内皮细胞产生的NO被认为是非特异杀伤循环癌细胞的重要因素、肿瘤转移的器官选择性（1）肿瘤转移器官选择性规律 l 肿瘤
6、细胞的血行和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔，也不遵循自由沉淀规律继发生长。 l 从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现。 原发肿瘤 常见继发转移器官肺小细胞癌 骨、脑、肝结肠、胃癌 肝肝癌 肺、骨乳腺癌 骨、脑、肾上腺甲状腺癌 骨前列腺癌 骨肾癌 骨、肝、甲状腺睾丸癌 肝膀胱癌 脑皮肤黑色素瘤 肺、脑眼脉络膜黑色素瘤 肝神经母细胞瘤 肝、肾上腺（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素 l不同肿瘤转移潜能不同，分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移l各种肿瘤
7、及肿瘤亚系的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定 l基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向 l组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础l其他：lA、 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质粘附的因素lB、 化学趋化因子 lC、 脏器相关免疫状态 肿瘤转移的分子生物学基础一、转移相关基因l肿瘤转移表型既取决于
8、对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡 l已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 : ras家族、myc、erbB-2、p53等l转移促进基因：ras 、CD44基因 l转移抑制基因 ：腺病毒2EIA基因 、nm23 二、粘附因子与肿瘤转移l粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。l肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。 l粘附分子种类 ：l1、选择素：包括选择素P（P-selectin）、选择素E（E-selectin）和选择素L（L-selectin）三个成员，表达于白细
9、胞、活化的内皮细胞以及血小板表面，介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合 。l 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器血管内皮的粘附结合都有选择素的参与 l2、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质（ECM）成分，主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等 。l l整合素与肿瘤的关系具有两重性：l 在肿瘤发生早期，整合素表达的降低可导致肿瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱，这有利于肿瘤在局部的增殖扩展 l在肿瘤细胞进入循环后，整合素表达的增多有利于肿瘤细胞粘附于脉管内皮，继而发生侵袭、转移 l3、免疫球蛋白类粘附因子：参
10、与细胞之间的粘附 。与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种：l ICAM-1 ：它从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移 l VCAM-1：参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器 l NCAM：其功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控 l4、钙依赖粘附素（cadherins）l包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三个亚类 ，主要参与介导同型细胞间的粘附作用 lE-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相关 l5、CD44l由单一基因编码的一类具有高度异质性的单链膜表
11、面糖蛋白，介导多种细胞与细胞、细胞与ECM之间的粘附作用l对肿瘤CD44表达的分析有助于评价肿瘤的转移潜能和判断患者预后 三、 细胞外基质水解酶与肿瘤转移l1、丝氨酸蛋白酶 ：包括纤维蛋白溶解酶原激活因子（PA），白细胞弹力蛋白酶和组织蛋白酶G l PA可将纤维蛋白溶解酶原转变为纤维蛋白溶解酶，后者可溶解纤维蛋白、FN、LN、蛋白多糖核心蛋白等成分，并且可促使胶原酶原变为活性的胶原酶，共同参与对基质的酶解作用l lPA包括组织型（t-PA）和尿激酶型（u-PA）两类，二者均有较强的激活纤维蛋白溶解酶原的作用 。l在肿瘤的病理过程中，t-PA可促使肿瘤细胞降解细胞外基质，而u-PA促进肿瘤侵袭和
12、转移的效应主要表现在参与细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织重建等过程 。lMMP可被特异性金属蛋白酶抑制因子（TIMP）抑制 l人类TIMP家族主要有TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3三个成员 2、金属蛋白酶lMMP可水解不同类型的胶原蛋白、LN、FN、弹力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白，从而在ECM降解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用 lTIMP可有效抑制多种肿瘤细胞的ECM降解能力和体外侵袭能力 3、半胱氨酸蛋白酶 l如肿瘤相关胰蛋白酶原，肝素酶、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D和组织蛋白酶L等均在肿瘤侵袭和基质降解中起到相应的作用l 四、血管生成与肿瘤转移l任何原发和继发性肿
13、瘤直径超过23mm都必须有血管长入 l肿瘤新生毛细血管基底膜往往存在缺陷，对肿瘤转移的发生具有重要意义 l1、微血管密度与肿瘤的生物学特性l 肿瘤组织中微血管密度的测定有助于肿瘤的诊断及预后判断 2、 肿瘤血管生成过程及调节l肿瘤血管的发生是通过宿主原有血管的出芽而实现的 l新生血管的形成过程是一个多步骤的序贯过程l血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均衡作用的结果 l血管生成因子 ：VEGF、 FGF、angiogenin 、EGF 、TNF- 等l血管生成抑制因子：PF4 、鱼精蛋白、凝血栓蛋白和干扰素等 五、免疫细胞与肿瘤转移l机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫（巨噬细胞、T细胞
14、、NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、TIL细胞、LAK细胞等 ）为主 ，对于病毒诱发的肿瘤，体液免疫亦起着重要作用 l免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环节起作用：即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长1、细胞毒T淋巴细胞（CTL）l特异性抗肿瘤免疫效应细胞,CTL（CD+8）抗肿瘤效应具有MHC约束性。即它只杀伤表面带有特异性肿瘤抗原和MHC-I类分子的靶细胞lCTL并不能清除原发肿瘤灶，但在清除循环中的单个肿瘤细胞或少量肿瘤细胞集团中发挥较大作用 2、自然杀伤（NK）细胞l NK细胞是细胞免疫中的非特异成分，不需经抗原刺激其杀瘤作用即正常存在，因此先于CTL发挥作用而处于机体抗肿瘤的第一道防线lNK细胞具有抵御肿瘤转移的能力，这种能力可被干扰素、IL-2和TNF-增强 3、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）lTIL存在于肿瘤局部，可被IL-2激活并发生增殖反应，能特异性、高效地杀伤自体肿瘤细胞 lTIL对异体肿瘤和体外培养的肿瘤细胞杀伤能力很弱。 l4、单核巨噬细胞l巨噬细胞杀伤肿瘤的机制：l ADCC作用；l 通过非特异性膜受体，直接与肿瘤细胞结合，发挥杀瘤效应；l 通过巨噬细胞分泌的某些产物（如TNF-）抑制肿瘤的
