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1、 造血干细胞移植治疗儿童白血病的进 展血细胞 （按形成过程分）造血干细胞 造血祖细胞 幼稚血细胞：形态上 可辨认人血液的血细胞分为：淋巴系、髓系、血小板造血干细胞是体内各种血细胞的唯 一来源，它主要存在于骨髓、外周 血、脐带血中。 造血干细胞受精卵卵裂分化外胚层神经管表皮腺脑 脊髓毛、齿甲、爪疏松结缔组织致密结缔组织中胚层软骨骨肌肉形成血的组织髓样组织淋巴组织泌尿生殖系统内胚层呼吸系统上皮消化道上皮 胰肝腺甲状腺甲状旁腺外胚层中胚层内胚层造血干细胞（多向性）原红细胞（定向性）网织红细胞红细胞粒系巨噬定向干细胞原单核细胞单核细胞巨核细胞血小板淋巴母细胞淋巴细胞 （6型）原粒细胞 （中性、嗜碱、嗜
2、酸性）造血干细胞分化示意图原巨核细胞（定向性）巨噬细胞造血干细胞起源： 胚外造血期：卵黄囊造血期，人胚第13-16d， 卵黄囊壁上的胚外中胚层形成许多细胞团，称 为血岛，血岛中央细胞形成造血干细胞。 胎肝造血期 骨髓造血期 说明：造血干细胞具迁移性造血干细胞的生化标记CD34:跨膜的唾液粘蛋白（HSCT） 泛指将各种来源的正常造血 干细胞在患者接受超剂量化（ 放）疗后，通过静脉输注移植 入受体内，以替代原有的病理 性造血干细胞，从而使患者正 常的造血及免疫功能得以重建 。 造血干细胞移植造血干细胞移植的临床种类造血干细胞移植 （HSCT） 外周血干细胞移植 （PBSCT）骨髓移植(BMT)脐血
3、干细胞移 植 （CBSCT）自体骨髓移植 （ABMT） 异基因骨髓移植 （Allo-BMT）自体外周血干细胞 移植 （PBCST） 异基因外周血干细 胞移植 （Allo-PBSCT）造血干细胞移植的基本步 骤1)移植前预处理2)采集干细胞3)植入患者体内使用超大剂量的放疗或化疗 ，最大限度地消灭体内残存 的肿瘤细胞，同时抑制患者 免疫系统，使供者造血细胞 能顺利植入 将正常的造血干细胞通过患者静脉输 入体内，造血干细胞能自动定居在患 者骨髓内，利用造血干细胞具有不断 自我复制和分化的能力来重建患者造 血功能，通常需要12月的时间，免 疫功能的恢复需长达6月1年的时间 。根据供者造血干细胞来源不
4、同 ，可采集供者骨髓，或外周血 干细胞，或脐带血干细胞作为 移植的“种子”造血干细胞移植的国内进 展主要进展有 三方面： 一、造血干细胞的来源除了骨 髓以外，外周血与脐带血已经 稳步上升。二、配型不合一半相合的移植正 在迅速增多。三、移植的预处理方案已有不 断改进不但使移植的疗效提 高，而且使受者的年龄上限 亦由岁提高到岁。 儿童白血病 白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤 ,15 岁以下儿童发病率约为（24）/10 万 ,每年约有 新发病例 ,严重危害儿童健康。 特点：1、恶性程度高，病情发展迅速、大多是急性；2、对化学药物治疗很敏感，癌细胞容易杀灭15000 例HSCT在小儿白血病治疗 的 地
5、位 小儿白血病治疗的目标是根治疾病而非延长生命。 目前应用强烈的联合化疗方案 ,国际上急性淋巴细胞白血病 (ALL)的 EFS：80%90%,急性非淋巴细胞白血病（ANLL）EFS：40%左右。国内水平北京儿童医院、上海儿童医学中心及中山大学附属第二医院等少 数治疗中心也达到了国际水平。因此联合化疗是目前根治小儿白血病的首选治疗方法 。 然而仍有 20%30%难治、复发的ALL及高危ANLL单纯化疗效果 欠佳 ,经有效化疗完全缓解后需要 HSCT疗法。 HSCT在小儿白血病治疗的地位急性白血病CR后治疗方法的疗效比较复 发 率我国小儿HSCT的现状 问题：1、经济问题 2、骨髓供者问题3、技术
6、 资源分散问题 优势：脐血资源丰富 发展方向：建立几个现代化的儿童造血干细胞 移植中心 ,培训素质高的儿科医护队伍 ,并建立 我国儿童 HSCT 中心协作网 ,进行前瞻性的大 批量临床与实验研究。小儿HSCT的特点 恶性血 液病 ，如 白血病 、恶性淋巴瘤等大部分(70 80以上)可经正规化疗达到治愈 ，仅 20左右 需要 HSCT 遗传性疾病多见 ，如遗传性血液病(地 中海贫血 、 范可尼贫血等 )、遗传代谢病 (如 HurlerS病等)、原发 性免疫缺陷病等 ，目前 只有通过 HSCT移植才能根治 移植效果好于成人 ，移植物抗宿主病发生率 、严重 程度低于成人 胸腺未完全消退 ，免疫重建快
7、 放化疗预处理对小儿生长发育 、内分泌影响明显 同胞供体及脐血供体多于成人。小儿白血病进行 HSCT的适应 证高危型ALL-CR1,中危 ALL-CR2; 高危 ANLL(除 M3 、M 2b)- CR1,M3 /M 2b-CR2; CML-CR1。各类HSCT治疗白血 病的疗效比较 ASCT与Allo-SCT的比较ASCTAllo-SCT优点自身干细胞来源 无供者限制 移植相关死亡率低 无GVHD移植并发症少 正常供者 复发率低 长期无病生存率高 适应症广泛 治愈的唯一方法 无须体外净化 缺点复发率高无GVL作用 需冷冻保存干细胞 可能需体外净 化供者来源受限 发生GVHD，并发症多 见 移
8、植相关死亡率高 患者年龄受限不同异基因造血干细胞移植 比较骨髓 外周血 脐带血 数量 多多少供者痛苦 少无设备 无 细胞分离 细胞分离 造血恢复 21-30天 9-20天 血小板慢GVHD20-40% 慢性高 慢性高 异基因骨髓移植 优点：植入率高 、 移植物抗宿主病 (GVHD)发 生率较低 ，是多种恶性和非恶性血液病首选 的 造血干细胞来源 。 缺点：供体来源有限 ，同胞 HLA（组织相容性 白细胞抗原）全相合的机率仅 14，制约移植 开展 。对无合适 HLA相合同胞供体的患儿 ， HLA相合的非血缘相关 志愿供髓者是HSCT另 一选择。异基因外周血造血干细胞移 植(allo-PBSCT)
9、 优点：植入 率 高 、造 血重 建快 ，其 ANC（绝对中性粒细胞数）和PLT（血小 板）恢 复的平 均 时间分 别 为 14 d和 13 d。 缺点：cGVHD特别是广泛难治性 cGVHD（慢性移植物抗宿主病）发生率 高 。脐血移植 (UCBT)优点：易于采集，供者没有风险，血源感 染的风险小 ，允许 HLA配型不合及应用 简便快捷等优点 。 缺点：植入率稍低 (约 90)，造血及 免 疫重建延迟 ，早期 移植 相关死亡率高 ，GVHD发生率低(特别 。IV。 GVHD)，但未增加恶性病的复发率。 脐带血移植所面临的问题 1. 单个胎盘脐带血干细胞数量有限 2. 极易污染母亲淋巴细胞发生致
10、命 的GVHD占3% 3. 易肿瘤复发 4. 发生遗传性疾病有较高的危险性感染出血性膀胱炎宿主病 移植物抗塞症 肝静脉闭并发症并发症的防 治感染 BMT患者易发生细菌、真菌、病毒感染 1.恢复早期（移植后数周） 中性粒细胞减少，首 次感染主要是细菌 2.恢复中期（移植后2、3个月） 中性粒细胞恢复 ，细菌、真菌感染得到控制，但肝脾念珠菌综 合症高发、CMV、HBV、VZV感染增多 3.恢复晚期（移植3月后）免疫恢复，感染危险性 下降并发症的防 治感染的预防1.保护性隔离： 空气层流净化室2.抗微生物药物 ：胃肠道局部应用、全身性应用3.促进免疫恢复 ：细胞因子，如G-CSF、GM-CSF感染的
11、治疗如体温高达38度左右，在停止输血、输液后23小时 后仍不退，应考虑感染，注意口腔、肛周、导管处， 对感染部位作药敏实验，之前可以经验性用药。并发症的防 治并发症的防 治 1.急性GVHD的预防 （1）单一免疫抑制剂 MTX、CSA （2）联合应用免疫抑制剂 CSA+短程MTX （3）TC清除 2.急性GVHD的治疗糖皮质激素、ATG、CSA、OKT3 3.急性GVHD的预后治疗失败后，死亡率极高慢性GVHD预防没有特异性预防方法最有效的cGVHD的预防方法是有效预防 aGVHD, 并尽可能减轻aGVHD的发病程度 治疗交替应用CSA及糖皮质激素,必要时加用CTX、硫 唑嘌呤胎盘球蛋白对cG
12、VHD有一定治疗作用反应停、青霉胺对cGVHD,特别是皮肤型的 cGVHD有一定疗效MMF对难治性cGVHD有一定疗效,是治疗cGVHD一种 有前途的新药并发症的防治展 望 21 世纪将是干细胞生物治疗的时 代 ,目前正在研究体外诱导人胚胎干 细胞分化为造血干/祖细胞 ,如能实现 “工厂化”可控制生产 HSPC,用于临 床 HSCT 及基因治疗 ,可有效地控制 GVHD 和 GVL,这将是 HSCT 领域 的一大飞跃。慢性粒细胞白血病与 造血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病（Chronic MyelogenousL eukemia, CML ） 获得性早期多能造血干细胞的恶性骨髓增生性 疾病 特
13、征 外周血粒细胞显著增多，疾病早期多为 20109/L多不超过50109/L,晚期可高达 100109/L，伴粒细胞的不成熟性，脾大。 病程经过慢性期（chronic phase, CP）、加速 期（accelerated phase, AP）、最终急性变期（ blastic phase,BP或 blast crisis, BC）。 接触苯、放射线 及其它各种损伤基因改变: t(9;22)(q34;q11)B C R / A B L 融合基因P210蛋白病因及发病机制具有酪氨酸激酶 活持续增强不受 控制临床表现 起病缓慢 偶然检查发现 一般症状 缺乏特异性 脾脏肿大，CML最常见的体征 加速期
14、或急变期的表现，不明原因的低热、乏力 、纳差、盗汗和消瘦加重。淋巴结加速肿大，胸 骨压痛明显，贫血症状进行性加重，脾脏迅速肿 大并与白细胞数不成比例发病现状年发病率110万,约占成人白血病 15% 在我国发病年龄50到60岁居多实验室检查血常规 骨髓象 细胞免疫表型 细胞遗传学检查 分子生物学检查正常骨髓象造血细胞恶性克隆性增生治疗经过20世纪20年代 白消安(busulfan) 羟基脲 80年代干扰素问世，90年代初发CML的最 佳单一治疗药 目前，新药伊马替尼(酪氨酸激酶抑制药)应 用于临床显示出较干扰素更好的优势 传统慢粒的治疗目的 改善健康状况、提高生活质量,尽 可能的延长生存期 现在
15、不满足于完全血液学缓解(CHR) 到完 全细胞遗传学缓解(CCR) ,进而提高 CML分子学缓解率达到治愈的目的 。以上治疗最终不能根治CML目前唯一能够根治CML的只有造血干细胞移植 治疗造血干细胞移植治疗异基因造血干细胞移植(Allo-HCT) 自体干细胞移植(ASTC) 供者淋巴细胞输注(DonorLymphocyte Infusion, DL I) 低预处理强度(Reduced in ten sity cond ition ing HCT,) 或非清髓移植 ( Non - myeloabla tive preparation condition ing HCT)造血干细胞来源骨髓 外周血 脐带血一 移植前受者准备原发病的情况 重要脏器功能（如心、肺、肝、肾）检查 清除口腔、耳、鼻、咽喉、眼、皮肤等处的慢 性感染灶。 供受者之间进行HLA配型和混合淋巴细胞培养 供者的血型（ABO血型及其它血型） 肝炎相关抗原与抗体检查 巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒 （HSV）、水痘带状疱疹病毒（HZV）、 EB病毒抗体检查 二 供者准备HLA配型 混合淋巴细胞培养（MLC） 血常规、血小板、ABO血型 红细胞其它血型与同功酶 心、肺、肝、肾等重要脏器功能检 查 血生化检查 肝炎
