肿瘤的生物学行为

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1、肿瘤的生物学 行为 第一节 肿瘤的生长生 物学1.细胞周期与肿瘤 细胞从一次分裂结束起到完成另一次 分裂结束止称为一个细胞周期(cell cycle) 。一、肿瘤细胞动力学细胞周期的分期细胞周期间期(interphase)分裂期 (M期,mitosis)G1期 (DNA合成前期)S期(DNA合成期)G2期(DNA合成后期)G1SG2M细胞形态没有显著的变化,但进行着活跃的生化代 谢G1期: DNA合成前期,细胞体积明显增大RNA和蛋 白质生物合成迅速进行(数小时数天数月）.S期: DNA合成期,DNA含量增加1倍(830h)G2期: DNA合成后期,DNA合成终止（28.5h)细胞间期各期的特

2、点SG2MG1G0细胞（休止细胞）：暂不 增殖，可重新进入细胞周期不再增殖：终末分化细胞或永 久细胞，如神经细胞，肌细胞增殖细胞非增殖细胞处于细胞周期的细胞增殖细胞和非增殖细胞细胞周期分析G0/G1SG2/M细胞周期关卡（checkpoints)也称细胞周期检查点。 至少有三个： G1-SS-G2G2-M功能：DNA损伤检查有无损伤、合成、复制错误细胞周期时相检查确保细胞周期时相的严 格次序和不重复性。增殖比率和倍增时间增殖比率(growth fraction，GF)：也称生长分数。指增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率。生长速度的决定因素。增殖比率越大，对肿瘤药物越敏感。增殖相关标志：ki67, P

3、CNA倍增时间(doubling time，DT)：指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间。临床上实际是指肿瘤体积增大一倍所需的时间 。肿瘤细胞除G1期明显短于正常细胞外， S期、G2期和M期正常细胞差别不大。细胞周期的调控机制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 （cyclin-dependent kinase inhibitor, CKIs ）抑制CDKs活性的成分 如：P21, P27, p15, p16细胞周期蛋白/细胞周期素 （cyclins) -调控CDKs活性的最基本成分 如：Cyclin A, B, D, E细胞周期蛋白依赖性激酶 （cyclins dependent kinase, CDK

4、s） -细胞周期调控的核心 如CDK1, 2,4,5,6,72001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、 Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生 理医学奖 Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Sir Paul M. Nurse 细胞周期与肿瘤发生正常组织：细胞数增加与丢失保持动态平衡肿 瘤： 细胞周期调控机制破坏所导致细胞增殖细胞丢失，相对无限制生长从分子水平上分析，是由于基因突变致使细胞周期的促进因 子异常活化和(或)抑制因子失活，造成细胞周期调节失控。如肿瘤cyclinA、cy

5、clin D1过表达、p15、p16失表达，可导致肿瘤的 发生发展肿瘤是一类细胞周期疾病不同细胞对肿瘤治疗敏感性：细胞周期的细胞：对抗肿瘤药物或放射治疗较为敏感。 暂不增殖处于休止状态的Go细胞：对抗肿瘤药物、放射治 疗不敏感，可成为肿瘤复发的根源。 细胞周期与肿瘤治疗针对肿瘤细胞各时相的药物：周期非特异性药物：作用于各个时相，包括G0 周期特异性药物: 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不 敏感的药物。限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过度生长抑制周期蛋白（cyclins）表达阻抑肿瘤细胞异常增殖提高CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控利用细胞周期checkpoint缺陷,将其作为靶点，加

6、快肿瘤细胞 死亡细胞周期与肿瘤治疗针对细胞周期调控蛋白或检查点的肿瘤治疗：2. 细胞凋亡与肿瘤 细胞凋亡(apoptosis)是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序由基因调控的主动性死亡过程。是不同于坏死的死亡方式。死如秋叶之静美，凋亡在希腊语中的原意是树叶的凋落细胞凋亡的生物学意义 清除多余细胞 清除发育不正常的细胞 清除已完成任务的细胞及有害的细胞 参与免疫系统细胞的发育和克隆选择细胞凋亡是多细胞生物维持自身稳定的重要 生理机制之一。细胞凋亡的形态学特征细胞缩小,形成小泡 细胞质浓缩染色质凝集成新月体核固缩，凋亡小体 邻近巨细胞摄取和清除电镜观电镜观 察细胞凋亡生化改变核小体间D

7、NA双链裂解，形成180-200bp 大小及其倍数的核苷酸片段 Ca 2+的堆积和重新分布谷氨酰胺转移酶的积累并激活细胞表面糖链、植物血凝素的增加细胞骨架的改变细胞凋亡的检测电镜荧光显微镜琼脂糖凝胶电泳Tunel(terminal deoxynucleotidyl Transferase mediate dUTP Nick End Labeling )流式细胞分析(FCM)左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体） 180-220bp的阶梯状特征（DNA ladder)细胞凋亡和细胞坏死的区别 细胞凋亡细胞坏死起因生理或病理性病理性变化或剧烈损伤范围单个散在细胞大片组织或成群细胞细胞膜

8、保持完整，一直到形成凋亡小体破损染色质凝聚在核膜下呈半月状呈絮状细胞器无明显变化肿胀、内质网崩解细胞体积固缩变小肿胀变大凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无，细胞自溶，残余碎片被巨噬 细胞吞噬基因组DNA有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂抹状蛋白质合成有无调节过程受基因调控,主动进行被动进行炎症反应无，不释放细胞内容物有，释放内容物细胞坏死与凋亡的形态区别 2002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英 国人约翰苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡 方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。 细胞凋亡产生的步骤1.信号传递：是指诱导细胞凋亡的细胞外因素进入

9、细胞内的过程，主要是通过受体介导完成。细胞外因素（死亡配体）和受体（死亡受体）结合，激活死亡蛋白酶系统，诱导细胞凋亡。2. 中央 调控：3.细胞结构改变细胞缩小、细胞质浓缩,染 色质凝集成新月体 , 凋亡小体 , 邻近 巨细胞摄取和清除细胞凋亡的调控促进细胞凋亡抑制细胞凋亡bax ,bcl-xsbcl-2, bcl-xl野生型p53突变型p53FAS/Apo-1survivincaspase C-myc细胞凋亡是一个多基因调控的过程Caspase家族 1993年袁钧英等发现Ced-3基因和哺乳动物 ICE(interleukin-1b-converting enzyme)存在功能 和序列相似性

10、. 1996年将ICE/Ced3统一命为caspase (cysteinyl Aspartate-specfic proteinase). 是一组重要的细胞凋亡调节基因。 共有14个主要成员，其中caspase-2,3,6,7,8,9,10 主要参与细胞凋亡。 主要功能:灭活细胞凋亡抑制蛋白,剪切细胞结构 蛋白,剪切细胞效应蛋白.Bcl-2基因家族l Bcl-2:首先在t(14;18)的滤泡性淋巴瘤中发现, 抑制各种刺 激诱发的细胞凋亡。l Bcl-2基因家族：一组bcl-2的同源蛋白，含有bcl-2同源结 构域（bcl-2 homology, BH)和跨膜结构域。l 有15个以上分为三大类：

11、Bcl-2 subfamily: Bcl-2, bcl-xl, bcl-w, Mcl-1, A1等Bax subfamily: Bax, Bak, Bok.BH3 subfamily: Bik, Blk, Biml, Bad, Bid, EGL-1等。细胞凋亡与肿瘤发生 细胞凋亡异常在大多数肿瘤发病中起重要作用 细胞凋亡基因和凋亡活化基因异常如：滤泡性淋巴瘤、乳腺癌，肝癌，膀胱癌bcl-2高表达在50%以上的恶性肿瘤中存在p53基因突变，导致其下 游凋亡调控基因的异常CML中Bcr-abl, APL中PML-RARa, 抑制细胞凋亡。肿瘤是细胞凋亡异常的疾病。细胞凋亡与肿瘤治疗诱导细胞凋亡是治

12、疗肿瘤的一条有效途径化疗和放疗都可不同程度诱导细胞凋亡三氧化二砷治疗APL, 诱导细胞凋亡维甲酸处理前 维甲酸处理后三氧化二砷处理前 三氧化二砷处理后急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病上海血研所诱导细胞凋亡的途径1. 1. 增强野生型增强野生型p53p53基因作用，介导肿瘤凋亡基因作用，介导肿瘤凋亡 2. 2. 其他凋亡诱导基因介导的治疗，如其他凋亡诱导基因介导的治疗，如bcl-xsbcl-xs， 抑制肿瘤细胞的体内生长抑制肿瘤细胞的体内生长 3. 3. 灭活凋亡抑制基因：灭活凋亡抑制基因： 如反义如反义bcl-2bcl-2能够有效能够有效 抑制淋巴瘤细胞在体内和体外的生长。抑制淋巴瘤细胞

13、在体内和体外的生长。3. 细胞分化与肿瘤 细胞分化（cell differentiation)：同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程。形态结构生理功能生化特征细胞分化细胞分化的意义 细胞分化是多细胞生物的最基本生命活动. 胚胎期是最重要的细胞分化期,多细胞生物起源于一个全 能细胞. 有些细胞发生一次,如神经细胞,有些细胞连续更新,如红细胞由多能造血干细胞（ pluripotent hematopoietic stem cell, HSC) 在一定时间按 一定方向序贯分化而成，保证正常功能。 4. 时间上的分化和空间上的分化.机体有一套完整的,准确和适时的基

14、因调控机制.细胞分化与肿瘤发生肿瘤的基本特征之一: 细胞的异常分化,即正常 的分化过程被阻断如白血病， 多能干细胞在发育分化的某一阶段 受阻，某些特异性染色体异常导致癌基因活 化或抑癌基因失活。细胞分化与肿瘤发生恶性肿瘤由分化异常的细胞组成。瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能 ，丧失某些终末分化细胞的性状，并可对正常分 化调节机制缺乏应有的反应。异常分化的特征 分化特征趋于消失： 失去原来分化成特异 细胞的特征； 出现新的分化特征：出现原来组织或器官 正常细胞没有的特征；1. 肿瘤细胞越相似于正常细胞，分化越高。 2. 分化低的表现：异型性，失极性，幼稚性，生长 活跃等。 3. 通常

15、，肿瘤分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高。高分化腺癌低分化癌细胞分化与肿瘤治疗诱导分化（induction of differentiation)治疗：是指一种应用诱导分化剂使恶性肿瘤细胞逆转为正常或接近正常细胞的治疗方法。是肿瘤治疗的一条新的途径。 常用诱导分化剂维甲酸 细胞因子（G-CSF、GM-CSF、IFN-等）抗肿瘤药物（阿糖胞苷、阿霉素等）其他（DMSO、TPA、ADC）诱导分化治疗举例我国学者在国际上率先应用全反式维甲酸（ all-trans retinoic acid, ATRA) 治疗急性早 幼粒细胞性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL)

16、.ATRA诱导分化治疗成为APL的首选方法。各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引起细胞基因表达改变的过程称为细胞信号转导(cell signal transduction)。4. 细胞信号转导与肿瘤信号转导的基本组成 细胞外因子：生长因子细胞因子激素和神经递质其他（抗原TNF，粘附分子） 受体酪氨酸激酶受体细胞因子受体G蛋白连接受体粘附蛋白受体 其他衔接子G蛋白第二信使分子（cAMP、cGMP、PIP3)胞内激酶核受体信号转导 障碍、异常细胞生长细胞分化细胞代谢 细胞生物学 行为疾病/肿瘤发生增殖分化细胞信号转导与肿瘤发生 MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶，mitogen activated protein kinase)通道 TN