药物与药物制剂的稳定性

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1、药物与药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 除了药物含量有要求外，还规定：除了药物含量有要求外，还规定：化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；物理稳定性外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性疗效无变化；毒性稳定性毒性不增大.目前尚缺乏评价方法研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失1、处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌；2、制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响；3、产品包装与储运：有效期的确定。4、药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具

2、有重要的作用。5、新药申请必须呈报有关稳定性资料。6、保证合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益。研究药物制剂稳定性的任务 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量药物含量( (或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。

3、 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务: :探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因

4、素（如辅料、料等）和处方因素（如辅料、pHpH值、离子强度等）对药物值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。、有效的药物制剂。第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础一、化学动力学基础一、化学动力学基础 反应速度与反应级数反应速度与反应级数反应速度常数反应级数 当n0，dC / dt = k, 零级反应；当n1，dC / dt = kC, 一级反应；当n2，dC / dt = kC2, 二级反应；级数级数微分式微分式积分式积分式示意图示意图0 0-dC/dt = K-dC/dt = KC=-

5、Kt+C0C=-Kt+C01 1-dC/dt = KC-dC/dt = KClgC =-kt/2.303 +lgClgC =-kt/2.303 +lgC2 21/C=Kt+1/C1/C=Kt+1/C0 0/C=Kt+1/ C0/C=Kt+1/ C0反应级数反应级数 反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系 。 反应级数有反应级数有零级、一级、伪一级及二级、分数级反应零级、一级、伪一级及二级、分数级反应。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正

6、比的反应如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应, ,称称 为为二级反应二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保 持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表 现出一级反应的特征，故称为现出一级反应的特征，故称为伪一级反应伪一级反应。例如酯的水。例如酯的水 解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按及其制剂可按零级零级、一级一级或或伪一

7、级伪一级反应处理反应处理。 伪一级反应伪一级反应：反应级数可能为二级：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。反应进行处理。零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应 物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。 零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：- dC/dt=k0 - dC/dt=k0 积分得：积分得：C=C0-k0tC=C0-k0t式中，Cot=0时反应

8、物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直 线的斜率为- ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 其速率方程为：其速率方程为：- dC/dt= - dC/dt= k kC C积分式为积分式为 : lgC= : lgC= kt/2.303kt/2.303+ lgC+ lgCo o式中，式中，kk一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为 时间时间-1-1，单位，单位为为S-1S-1（或（或min-1,h-1,d-1min-1,h-1

9、,d-1等）。等）。以以lgClgC与与t t作图呈直线，直作图呈直线，直线的斜率为线的斜率为-k/2.303-k/2.303，截距为，截距为lgColgCo。 二、药物的稳定性二、药物的稳定性 有效期有效期药物含量下降药物含量下降10%10%所需要的时间，用所需要的时间，用t t0.90.9表示。表示。 半衰期半衰期药物含量下降药物含量下降50%50%所需要的时间，用所需要的时间，用t t0.50.5表示。表示。零级反应微积分得：半衰期有效期（伪）一级反应微积分得：半衰期有效期级数级数t0.9t0.9 （有效期）（有效期）t0.5t0.5 （半衰期）（半衰期）是否与是否与C0C0有关有关0

10、00.1 C00.1 C0K KC0C0 2K2K有关有关1 10.10540.1054K K0.6930.693K K无关无关例：某例：某800IU/ml800IU/ml抗生素溶液，抗生素溶液，2525放置一个月其含量变为放置一个月其含量变为 600IU/ml600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：。若此抗生素的降解服从一级反应，问：降解半衰降解半衰 期为多少？期为多少？第第4040天的含量为多少？天的含量为多少？ 求此溶液的有效期。求此溶液的有效期。解：第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素影响因素处方因素环境影响pH值溶 剂离 子辅 料温 度光 线空 气湿 度药物制

11、剂的稳定性包装材料影响一、一、pHpH值值 许多酯类、酰胺类药物常受许多酯类、酰胺类药物常受H H+ +或或OHOH- -催化水解催化水解 这种催化作用也叫这种催化作用也叫专属酸碱催化专属酸碱催化(specific acid-(specific acid-base catalysis)base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由速度，主要由pHpH决定。决定。 溶液剂受溶液剂受pHpH值的影响值的影响 半固体、固体制剂半固体、固体制剂。第二节 影响稳定性的因素确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：

12、pHm = pKw lg 一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温， 例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数 (k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高 恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误 差。 一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H H+ +或或OHOH- -的催化，因为一些反的催化，因为一些反应的氧化应的氧化- -还原电位依赖于还原电位依赖于pHpH值。如值。如吗啡（吗啡（醌与氢醌）醌与氢醌）在在pH4pH4以下较为稳定，在以下较为稳定，在pH5.5-7.0pH5.5-7

13、.0之间反应速度迅速增加之间反应速度迅速增加。 为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的稳定的pHpH范围，并调节范围，并调节pHpH。 pHpH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节酸卡那霉素用硫酸调节pHpH值。值。 为了保持药液的为了保持药液

14、的pHpH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。响。 pHpH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。二、溶二、溶 剂剂 溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。 大多数情况由于大多数情况由于溶剂分子溶剂分子与与药物分子药物分子发生作用发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。从而在不同溶

15、剂中降解速度发生了变化。 如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生成降解产物的沉淀而失去疗效，故生成降解产物的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。不宜制成水溶液注射剂。 英国药典：英国药典：90%90%丙二醇丙二醇+10%+10%水溶解。水溶解。三、离子及离子强度三、离子及离子强度 离子对药物稳定性的影响与药物性质有关：离子对药物稳定性的影响与药物性质有关： 如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液）如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液） 若用生理盐水稀释，则：若用生理盐水稀释，则： 盐酸小檗碱盐酸小檗碱NaNa小檗碱小檗碱 NaClNaCl 此时，采用葡萄糖注射液来稀释此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。较为妥当。在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些 抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pHpH。因而存在离子强度。因而存在离子强度 对降解速度的影响：对降解速度的影响：lgk = lgko + 1.02ZAZB lgk-lgk0线：相同电荷离子之间的反应 ，如药物离子带负电，并受OH-催 化，加入盐使溶液离子强度增加 ，则分解反应速度增加； 线：如果药物离子