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1、瑞芬太尼的临床应用n瑞芬太尼是一种新合成纯阿片受体激 动剂，具有起效快，作用时间短，消 除快，无蓄积，不依赖肝肾功能，苏 醒迅速，可控性强等特点，非常适宜 临床输注给药，不论输注时间多长， 停药后药效能够很快终止，而且无术 后恢复延迟之虑。现今备受人们关注 ，被称为21世纪真正可预测的阿片药 物。n在过去30年中，阿片类药物(opiods)有很大 的 发展。从芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼 (sufentanil)到阿芬太尼(alfentanil)，发展的重 点在药效的增强、起效迅速、作用消失快 ，静脉滴注容易控制止痛剂量、安全可靠 。新问世的瑞芬太尼(remifentanil)是符合此
2、 发展要求而研制的新型镇痛药。因它含有1 个酯的结构，故易被体内的酯酶快速水解 ，且止痛效果好。此药在1990年首先在人体 试验，1996年在美国被批准用于临床。目前 ，很多国家已将该药作为正规的临床用药 。1、 瑞芬太尼的化学结构及药代动力 学n1.1 化学结构 n瑞芬太尼（Remifentanil）是哌啶衍生物， 化学名为3-4-甲氧羰基-4（L-氧丙基）苯 胺-1-哌啶，为甲酸甲酯的盐酸盐，分子 量为412.91。市售制剂含有甘氨酸，因此不 能用于硬膜外麻醉。n1.2 药代动力学 属三室模型，起效半衰期t1/2（0.51.5） min，分布半衰期t1/2（58）min，消除半 衰期t1/
3、2（0.71.2）h，nVdss（0.20.3）L/kg，nVdc（0.060.08)L/kg，nCI（3040）ml/（min*kg），血浆蛋白结合 率7%90%，t1/2keo1.3min，负荷量后的药 效峰值时间1.6min，持续输注半衰期 t1/2cs（35）min。n上述药物参数表明，静脉注射后起效快， 分布容积小，能够快速再分布和消除，消 除率是肝血流量的数倍，以肝外代谢为主 ，主要被红细胞和组织中的非特异性酯酶 代谢降解。主要代谢途径是脱酯，形成羧 酸代谢物GL90291即瑞芬太尼酸，其可结合 于阿片受体，但结合力弱，镇痛强度约为 瑞芬太尼的1/3001/1000，另一代谢途径为
4、 N-端去烷基也形成GI 94219，这仅占很小部 分，代谢物90%经肾脏排泄。动物实验表明 ，代谢物是全无生物活性的。n肝肾功能衰竭患者的药代动力学与正常人 一致，但需注意的是肝功能衰竭的患者对 阿片类药物更敏感，但其镇痛作用与苏醒 不受影响。在学龄儿童，瑞芬太尼的药代 动力学与成人一致。老年人中，瑞芬太尼 起效慢，敏感性增加，分布容积和消除均 减少，因此用药时剂量应酌减。容易通过 胎盘，但对早产儿或新生儿均无严重影响 ，血浆胆碱酯酶的功能及新斯的明等抗胆 碱酯酶药物，和非去极化肌松药均不会影 响其分解。同理，它也不干扰其他酯酶代 谢药物（如艾司洛尔、琥珀胆碱）的代谢 。n1.3 药效动力学
5、n所有的受体激动剂均具有相似的镇痛、镇 静、呼吸抑制等作用，可被纳洛酮拮抗， 在镇痛作用方面呈剂量依赖型，同时也有 封顶效应。双盲实验表明，单次给药时， 瑞芬太尼使患者的意识丧失剂量的ED50为 12g/kg，而阿芬太尼176g/kg。镇痛强度 为阿芬太尼的2030倍，与此同时，呼吸抑 制的程度也相应增加，是阿芬太尼1020倍 ，有复合66%N2O麻醉时，瑞芬太尼在切皮 时无体动的ED50为0.1g/（kg*min）， ED80为0.5g/（kg*min）。n持续输注瑞芬太尼0.04g/（kg*min）与阿 芬太尼0.75g/（kg*min）的抑制切皮体动 反应率相同，即瑞芬太尼是阿芬太尼的2
6、0倍 。瑞芬太尼和芬太尼的IC50（使EEG的谱 界抑制50%的剂量）效价是阿芬太尼的16倍 。以减少异氟醚50%MAC的能力而言，瑞芬 太尼为阿芬太尼的60倍，为舒芬太尼的1/10 ，略强于芬太尼。对呼吸系统的影响：瑞 芬太尼对呼吸系统的影响呈剂量依赖型， 静脉输注为短期内每分通气量下降，PaCO2 轻度增加，可被纳洛酮拮抗。n与其他阿片类药物相比，术后呼吸功能恢复迅速 ，术毕停止静滴后，大多数病人的自主呼吸能在 35min内恢复，而且较少受给药剂量和给药速度 的影响，从而安全性提高。Dersbuitz等，以 0.025g/（kg*min）的速度给肝功能受损的病人输 注瑞芬太尼时发现每分通气
7、量增加20%，其恢复 至正常的时间以及清除率与健康人相似。对循环 系统的影响：瑞芬太尼对循环系统也是呈剂量依 赖型，麻黄碱或肾上腺素可逆转此效应。应用格 隆溴铵处理的病人，仅次于复合剂量出现的血压 降低或心率减慢。术毕停药后，瑞芬太尼的循环 抑制作用可在710min自动恢复。n当剂量2g/kg时对血压和心率影响不大， 10g/kg时使血压下降10%40%，心率仅轻微下 降。5g/kg时无组胺释放。对中枢系统的影响： 瑞芬太尼对EEG也是剂量依赖型的，对脑血流、 颅内压和脑代谢的影响类似其他阿片受体激动剂 。对肝肾的影响：在肝功能不全的病人瑞芬太尼 的药代动力学和药效动力学与正常人相似，但肝 功
8、能不全的病人对瑞芬太尼呼吸抑制作用更明显 ，其EC50（1.510.20mg/L）明显低于正常人EC50 （2.610.52mg/L），在肾功能不全病人对呼吸抑 制程度与正常人相似，但其恢复减慢值得引起注 意。不良反应：最常见的副作用有低血压、肌肉 强直、呼吸抑制和恶心呕吐。2、瑞芬太尼在临床麻醉中的应用n2.1 麻醉诱导及维持中的应用n常用诱导剂量为0.51g/kg，继而输注0.20.5g/ （kg*min），麻醉维持0.11g/（kg*min），当复 合吸入麻醉药或异丙酚用于非心脏手术0.10.25g/（kg*min），当吸入66%N2O时 0.30.6g/（kg*min），可有效抑制伤害
9、性刺激引 起的血流动力学反应，并且术后能很快苏醒。Schuttle以瑞芬太尼复合N2O用于腹部大手术时， 以瑞芬太尼1g/kg继而0.5g/（kg*min）输注复合 异丙酚诱导能有效抑制插管反应。以0.25g/（ kg*min）瑞芬太尼复合66%N2O和0.5%异氟醚能够 维持术中血流动力学平稳，并且术后能很快苏醒 。n2.2 全静脉麻醉中的应用n全静脉麻醉的瑞芬太尼负荷量12g/kg， 维持量0.11g/（kg*min），追加量 0.11g/kg。Hogue以瑞芬太尼1g/kg继而 1g/（kg*min）输注，复合异丙酚4.5g/（ kg*h）可有效抑制插管反应，术中以瑞芬太 尼0.254g
10、/（kg*min）复合异丙酚4.5g/（ kg*h）维持麻醉，术中血流动力学稳定，术 后能很快苏醒（一般于拔除气管导管 67min）。n2.3 神经系统麻醉中的应用n瑞芬太尼麻醉的神经外科病人术后能够迅 速清醒，因此，在病人离开手术室前即可 进行神经功能检查，这是瑞芬太尼在神经 外科手术麻醉中的优点。对大脑生理的影 响,瑞芬太尼与其他芬太尼类药物的作用相 似。Hoffman 等研究发现，瑞芬太尼与阿芬 太尼两者对脑血流量（CBF） 和脑代谢性 氧需要量差异无显著性，但瑞芬太尼组的 CBF 恢复较快。瑞芬太尼和阿芬太尼均不 影响颅内压。n大剂量的阿芬太尼和瑞芬太尼可因抑制循 环功能而导致脑灌注压
11、下降。瑞芬太尼 /N2O 麻醉下的病人其脑电图波与清醒病人 使用咪达唑仑镇静后的脑电图波相似。近 年，有研究表明瑞芬太尼也适合用于清醒 开颅术,而且瑞芬太尼优于芬太尼，前者镇 痛完善,并发症少，不易发生二氧化碳潴留 。靶控静脉麻醉的术后苏醒速度与静吸复 合麻醉相比差异无显著性，但在病人苏醒 质量上明显优于静吸复合麻醉。n2.4 瑞芬太尼在门诊手术中的应用n由于门诊手术短小，病人在院时间短，所 以麻醉医生必须探索安全、高效、苏醒迅 速、后遗症少的麻醉方法和药物。瑞芬太 尼具有作用时间短，术后苏醒迅速等特点 ，特别适用于门诊手术。与异丙酚合用时 ，瑞芬太尼不仅能比阿芬太尼更好地保持 术中血流动力学
12、稳定，而且术后恶心呕吐 发生率低，但术后需及早进行镇痛。Beverly 等以双盲法进行一异丙酚复合瑞芬太尼与 阿芬太尼的对比研究。n223例行内镜检查术的病人，气管内插管全 麻，均静注异丙酚2mg/kg，150g/（kg*min ）后以瑞芬太尼0.5g/（kg*min）的速率静 注；阿芬太尼组以2g/kg负荷后以2g/（ kg*min）的速率静注。结果表明，瑞芬太尼 组比阿芬太尼组更能保持血流动力学的稳 定，但瑞芬太尼组术后需追加镇痛药的病 人（87%）比阿芬太尼组（55%）明显增多 （P0.01）。瑞芬太尼组的术后恶心发生 率为44%，阿芬太尼组为53%（P0.01）， 瑞芬太尼组呕吐发生率
13、为21%，阿芬太尼组 为29%（P0.01）。n2.5 全麻术中唤醒n在肌松药的配合下瑞芬太尼以0.250.75 gkg- 1min-1输注能为外科手术提供快速麻醉，术中呼 唤时能快速唤醒，也不干扰SSEP(脊髓体感诱发电 位)。n脊柱手术为了避免手术损伤神经，术中常需要做 躯体诱发电位（SSEPs） 监测或术中唤醒试验， 及时判断神经是否受到损伤。用于麻醉诱导和维 持的药物常影响SSEPs 的波形描记,吸入麻醉药对 SSEPs的干扰比阿片类镇痛药更为明显。瑞芬太尼 与芬太尼对SSEPs 的影响相似,但由于前者无蓄积 作用，术后苏醒迅速，故更适用于脊柱手术的麻 醉。n2.6 老年病人麻醉诱导气
14、管插管nHabib等报道，瑞芬太尼0.5g/（kg*min）用于65 岁以上老年病人麻醉诱导气管插管时，可明显减 轻插管反应，但同时也可引起低血压，应予以注 意。靶腔输注瑞芬太尼用于老年患者（年龄60岁 ）血流动力学观察表明瑞芬太尼主要被血液和组 织中的非特异性酯酶水解, 清除率是肝血流的数倍 , 主要以肝外代谢为主, 不论滴注时间多长, 时量相 关半衰（context-sensitive half-time）均为35min 。瑞芬太尼主要被血液和组织中的非特异性酯酶 水解，特点适用于老年患者的麻醉。n2.7 心脏、大血管手术麻醉n心脏手术麻醉的最基本要求是维持心血管功能的 稳定,而对于心功能
15、衰竭的病人，围术期心脏保护 至关重要。大剂量或长时间使用阿片类镇痛药可 导致术后呼吸抑制和延长在ICU 的停留时间。n使用中小剂量的阿片类药物并不增加术后并发症 的发病率。Myles 等比较了瑞芬太尼0.83g/（ kg*min）与小剂量芬太尼12g/（kg*min） 、中等 剂量芬太尼24g/（kg*min）麻醉对冠状动脉旁路 移植术（CABG） 病人围术期应激反应、术中尿 量及术后心肌梗死的影响，n结果显示瑞芬太尼组术中高血压发生率较 低（7%对42%、39%）,但低血压发生率较 高（66%对25%、30%） ,血浆皮质醇分泌水 平明显低于小剂量芬太尼组（0.2mol/min 对1.5mo
16、l/min）, 术中尿量也多于芬太尼组 （400ml/h对224ml/h、266ml/h） ,瑞芬太尼 组术后无心肌梗死发生，而小剂量芬太尼 则有3 例（占13%） 术后发生心肌梗死，该 研究还显示瑞芬太尼并不增加病人的住院 时间与医疗费用。nMouren等比较瑞芬太尼和苏芬太尼麻醉对 颈动脉内膜切除术术中血流动力学的影响, Jellish等也比较瑞芬太尼复合异丙酚和芬太 尼复合异氟烷麻醉对颈动脉内膜切除术血 流动力学、心肌缺血和手术预后的影响无 差异，均能维持稳定的血流动力学。上述 研究表明，瑞芬太尼可安全用于心脏及大 血管手术的麻醉。 n2.8 胸科手术麻醉n有实验观察了瑞芬太尼与芬太尼复合异丙 酚静脉麻醉对开胸手术围术期血流动力学 的影响和苏醒时间，瑞芬太尼较芬太尼组 术中血流动力学稳定，应激反应小，镇痛 作用强，术后苏醒快，手术结束呼吸恢复 快，镇痛作用消失快，提示在瑞芬太尼静 脉麻醉中应提前给予必要
