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1、十八章十八章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病信号转导机制研究意义：一、对发病机制的深入认识二、为新的诊断和治疗技术提供靶位第一节 细胞信号转导异常的主要类型异常可发生在分子的编码基因，也可以 发生在蛋白质合成直至细胞内降解的全 部过程的各个层次和各个阶段。细胞信号转导中的分子异常信号转导分子种类 功能变化受体 数目增加减少或缺如结构异常导致亲和力改变转导分子 蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白 活性改变、细胞定位改变、作用及 GTP结合蛋白 、转录因子、骨架蛋白 调节方式稳定性改变效应相关分子能量代谢酶类、细胞周期调节因子 同上核酸蛋白质合成体系分子细胞存活凋亡调节效应分子离子通道一
2、、 受体异常与疾病 （Disorders of receptor in disease) 受体病（receptor disease)：因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能 介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。可表现为受体下调(down regulation)（受体数量减少） 或减敏（desensitization）（靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失）。亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏（ hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度。二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和 发展。 分类类累及的受体主要临临床特征膜受体异常（遗传遗
3、传 性受体病）家族性高胆固醇血症LDL受体血浆浆LDL升高，动动脉粥样样硬化 家族性肾肾性尿崩症ADH V2型受体男性发发病，多尿、口渴和多饮饮 视视网膜色素变变性视视紫质进质进 行性视视力减退遗传遗传 性色盲视锥细视锥细 胞视视蛋白色觉觉异常严严重联联合免疫缺陷 症IL-2受体链链T细细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病胰岛岛素受体高血糖,血浆浆胰岛岛素正常或升高核受体异常雄激素抵抗综综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化综综合症 X伴性隐隐性遗传遗传 病 46xy 核型甲状腺素抵抗综综合征甲状腺素受体T3R 基因突变变常染色体显显性遗传遗传 病 全身靶细细胞对对 甲状腺素反应应性降低。 生长迟
4、缓长迟缓VItD抵抗性佝偻偻病维维生素D受体常染色体隐隐性遗传遗传 病，佝偻偻病性骨损损 害，秃发秃发 ，继发继发 甲状旁腺素增高雌激素抵抗综综合征雌激素受体骨质质疏松，不孕症糖皮质质激素抵抗综综合征糖皮质质激素受体多毛症,性早熟,低肾肾素性高血 压压分类类累及的受体主要临临床特征自身免疫性受体病重症肌无力Ach受体活动动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体 抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿肿大 甲状腺功能减退艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压压低 继发继发 性受体异常II型糖尿病 胰岛岛素受体高血糖，血浆浆胰岛岛素正常或升高继发继发 性受体异常肥胖胰岛岛素受体血糖升高肿肿瘤生长长因
5、子受体细细胞过过度增殖帕金森病多巴胺受体肌张张力增高或强直僵硬心力衰竭肾肾上腺素能受体 心肌收缩缩力降低（一） 遗传性受体病家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH) 1.低密度脂蛋白受体（LDLR）:胞膜表面存在,LDL颗粒结合，并经受体介导的内吞作用进 入细胞。在胞内,受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶 酶体内降解并释放出胆固醇。人LDLR:160kD的糖蛋白（839个AA），其编码基因位于19 号染色体上。2. 已发现LDL受体150多种突变，干扰受体代谢各个环节按LDL受体突变的类型及分子机制分：受体合成受损: 由于上游外显子及
6、内含子的大片缺失使受体 转录障碍； 基因重排造成阅读框架移位，使编码AA的密码子变 成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；细胞内转运障碍: 受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成 熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；受体与配体结合力降低由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的 LDLR不能与LDL结合或结合力降低；受体内吞缺陷因编码受体胞浆区基因突变，与LDL结合的受体不能聚 集成簇，或不能携带LDL进入细胞；受体再循环障碍基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离， 受体在细胞内降解。因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能 力降低，患者出生后血
7、浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥 样硬化的危险也显著升高。患者多于4050岁发生冠心病。（二）自身免疫性受体病因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病，可因刺激性 抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体 与受体的结合，导致细胞的反应性降低。重症肌无力神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病机制：患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与Ach 受体结构相似的物质，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗 Ach受体的抗体。血清检测到抗Ach受体的抗体，含量与疾病严重程度呈平 行关系。抗 Ach受体抗体通过干扰Ach与受体的结合；或是加速受 体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的Ach不能
8、充分 与运动终板上的Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过 程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。第二节 G蛋白偶联型受体异常与疾病一、G蛋白偶联受体与心血管疾病的关系研究广泛深入G蛋白偶联型受体: 肾上腺素能受体Adrs毒蕈碱性胆碱能受体Ms对心脏功能重要。药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。受体1231AB/ET/AT2M2结结合G蛋白 种类类GsGs/GiGs/GiGq/G 11GiGi组织组织 分布心脏脏心脏脏 血管 肺肾肾 心脏脏 脂肪 心脏脏 血管平滑肌 冠状动动脉 中枢神经经 胰 血小板心脏脏心脏脏中的效 应应分子AC， L型钙钙通道同前AC PLCAC AC K通道主要信号升
9、高 cAMP/PKA同前 及MAPK同前升高DAG/IP3 及PKC/MAPK降低 cAMP/PKA同前 升高 PI（3）K内源性激动动 剂剂肾肾上腺素 去甲肾肾上腺 素同前同前同前 血管紧张紧张 素 内皮素同前Ach重要的心血管系统中的G蛋白偶联性受体（一）心肌肥大myocardial hypertrophy成人心肌细胞数目不增，增加容量。 1ARs、血管紧张紧张 素II受体和内皮素受体等与G q偶联联的受体，可激活MAPK家族成员员ERK，将引起心肌 细细胞的扩扩增作用。G q和儿茶酚胺类药类药 物在心肌肥厚中起关键键作用；过过去认为仅认为仅 是代偿偿反应应，有利于心功能维维持，现认为现认
10、为 G q过过表达引起心肌肥厚对对心脏脏功能起负负效应应 。（二）心力衰竭胞内AC降低，cAMP水平下降，心肌收缩功能不足。去敏感；表面受体减少；受体与下游信号解偶联受体分子 变化 受体分子 变化1AR 数目减少，脱偶联 GRK5 未研究2-AR 数目不变，脱偶联 -arrestin1，2 无变化-ARK1（GRK2） mRNA升高 Gi 增加 活力增强GRK3 无变化 Gq 不变变慢性长期儿茶酚胺刺激可导致AR表达下降，并使之失去对肾上 腺素的敏感。GPCR激酶（GRK）有重要联系。人群2-AR遗传多态性与个体心脏对运动的耐受力有关。 如Gs第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替代（人群中），发生心
11、力衰竭，存 活率低于其他人，且运动能力低（心肌疾患危险人群）二、G蛋白偶联受体与肿瘤的关系p21蛋白(小G,(Ras）)与肿瘤的关系 研究发现:p21蛋白能激活PLC,使IP3及DC增加,激活PKC,促进细胞增殖.ras基因第12位密码子发生突变,p21蛋白失去水解GTP能力, 导致PLC持续激活。 在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其 中突变率较高的是Gly12、Gly13或Gln61。 例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位G突变为C，相 应的Ras蛋白Gly12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。疾病G蛋白分子机制突变变部位信号终终止缺陷 抑制GTP水解垂体和甲
12、状腺瘤GsArg201或Gln227突变变体细细胞突变变肾肾上腺和卵巢肿肿瘤Gi2Arg179突变变体细细胞突变变McCune-Albright综综合症GsArg201突变变早期胚胎突变变G缺乏或无活性假性甲状旁腺功能减退Ia型GsGs基因缺失对对激素反应应降低种系突变变假性甲状旁腺功能减退Ib型Gs对对激素反应应降低种系突变变夜盲症GtGly38突变为变为Asp，机制不清种系突变变信号起始异常假性甲状旁腺功能减退Ia型GsArg385His阻断受体活化种系突变变Arg231His阻断GTP与亚亚基结结合种系突变变睾酮过酮过多同时时伴上症GsAla366 Ser加速GDP释释出，37C使 Gs
13、失活，在34C睾酮酮分泌增加种系突变变原发发性高血压压G3缩缩短G3蛋白促进进受体活化增加信号种系突变变三、G蛋白偶联受体与遗传性疾病1. Gs基因突变与遗传性疾病编码Gs基因（GANS1）第一例（1989年）假性甲状旁腺素低下症家系 异常Gs蛋白：第一个外显子起始密码ATG突变为GTG，使Gs 翻译合成是利用第二个ATG（60位），产生N端缺失59 个AA残基的异常Gs。对甲状旁腺素无反应部分GNAS1基因突变所导致的疾病疾病名称Gs变变化GNAS1突变类变类 型Albright遗传遗传 性骨发发育不全活性降低R258W、R258A、L99P、 S250R；N端缺失、移码码突 变变、提前终终
14、止等生长长激素分泌过过剩性垂体瘤活性升高R201H；Q227R、R201CACTH分泌过过剩型垂体瘤活性升高Q227R、Q227H、R201SR：Arg；W：Trp；Q：Gln四、G蛋白偶联受体与感染性疾病信号传导过程受到细菌外毒素的干扰，使受累细胞功 能异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素） 霍乱（cholera）：实质是细胞内cAMP含量急剧升高所致。 霍乱毒素cholera toxin CT：A、B亚基组成A亚基为CT的毒性部分，A、B结合无毒性作用，A 亚基释放才能发挥作用；小肠粘膜上皮细胞膜表面的GM1是CT的受体，CT的 B亚基与膜上的GM1结合，释放A亚基，进入细胞产生 毒性
15、作用。病毒性感染性疾病与G蛋白偶联受体的关系 HIV感染中：趋化因子受体CXCR4（属G蛋白偶联受体） 是HIV进入CD4细胞的辅受体；CCR5是HIV进入巨噬细胞的辅受体当其缺失突变对HIV感染具有抵抗。五、G蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病吗啡类药物的镇痛作用和成瘾性是 通过G蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。吗啡成瘾性:吗啡受体的去敏感性调控是其成瘾性的主要机制。 过去认为：吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的受体功能丧失； 最近研究表明：亦与吗啡受体的数目减少及 AC活化所引起磷酸化状态持续有关；神经细胞长期暴露于吗啡中, 受体偶联的G蛋白由原来以Gi抑制效应为 主导的信号转变为以G的刺激作用为主导的信号。由于吗啡受体偶联的Gas蛋白过度活化，导致AC活化所引起cAMP升高使 磷酸化状态持续,会导致蛋白激酶系统的级联活化(PKA、PKC、和GRKs等) 。吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。第三节 单次跨膜受体异常与疾病癌基因产物是该类受体介导的信号传导途径中 的重要分子。此途径多介导与细胞生长分化密切相关的细胞外 信息，其突变往往会导致细胞
