医学遗传学--染色体病课件

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1、第十四章第十四章 染色体病染色体病 人类染色体和染色体病染色体病染色体病人类染色体数目或结构异常导致的遗传性 疾病称染色体病(chromosomal disorder)。由于每条染色体都含有许多基因，故如果染色体发生数目和结构的畸变时，必然累及多个基因的增加或减少，从而使机体出现多种异常性状 ，故又称为染色体综合征(chromosome syndrome)。人类染色体和染色体病染色体病染色体病v 染色体病患者共同的临床特征OO先天性多发畸形先天性多发畸形OO智力低下智力低下OO生长发育迟缓生长发育迟缓OO皮肤纹理改变皮肤纹理改变OO性染色体异常患者还将出现内、外生殖器性染色体异常患者还将出现内

2、、外生殖器异常或畸形异常或畸形 第一节第一节 染色体病发病概况染色体病发病概况染色体异常发生率怀孕3个月以 内流产母龄35岁 的胎儿活 产 儿异常核型(总 ) 数目异常 结构异常平 衡 结构异常不 平衡50% 96 42% 85 1050.625% 60 301056952例新生儿染色体异常发生率56952例新生儿染色体异常发生率染色体异常类型异 常 数近 似 发 病 率性染色体异常 37779例男性981/385（男）47，XXY351/108047，XYY351/1080其它281/135019173例女性291/660（女）45，X21/960047，XXX201/960其它71/274

3、0常染色体异常 56952例821/69521三体711/80018三体71/814013三体31/19000三倍体11/57000结构异常1441/395平衡的罗氏易位511/1120其它平衡易位591/965不平衡易位341/1675总 计3531/16056952例新生儿染色体异常发生率自发流产胎儿染色体异常发生率类 型近 似非整倍体 45,X20常染色体单体1常染色体三体（总计）5216三体1618三体321三体522三体5其它三体23三倍体16四倍体6结构重排4自发流产胎儿染色体异常发生率自发流产胎儿染色体异常发生率1000010000例怀孕胎儿的染色体结果例怀孕胎儿的染色体结果10

4、000例怀孕胎儿的染色体结果类 型怀孕胎儿数自发流产活产儿数目总计100001500158500正常染色体920075088450异常染色体8007509450三倍体、四倍体170170100？45,X14013999116三体112112100？18三体201995121三体45357810其它三体20920899.51XXY, XXX, XYY1942115不平衡重排2723854平衡重排1931616其 它3937952新生儿与胎儿中新生儿与胎儿中DownDown综合征的发生率与母龄关系综合征的发生率与母龄关系母亲年龄发 生 率出 生 时羊水(16周)绒毛(9-11周)15191/125

5、0 20241/1400 25291/1100 301/900 311/900 321/750 331/6251/420 341/5001/325 351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20 451/251/201/10自发流产胎儿染色体异常的再发风险自发流产胎儿染色体异常的再发风险第一次流产 胎儿染色体第 二 次 流 产 胎 儿

6、 染 色 体总 计正 常三 体其它异常总计273173(63)61(22)39(14)正常157(58)122(78)18(11)17(11)三体72(26)33(46)30(42)9(13)其它异常44(16)18(41)13(30)13(30)染色体分析的临床指征：染色体分析的临床指征：l l“ “三联征三联征” ”患者患者l l性发育异常性发育异常l l生育异常生育异常l l染色体结构异常家族史染色体结构异常家族史l l高龄孕妇（大于高龄孕妇（大于3535岁）岁）l l有致染色体畸变因素接触史者有致染色体畸变因素接触史者人类染色体和染色体病第二节第二节 常染色体病常染色体病也称常染色体异

7、常综合征，是由常染色体发生数目和结构异常所引起的疾病。这类疾病共同的临床特征有生长发育迟缓、智力低下并伴有多发畸形等。占染色体病的2/3。人类染色体和染色体病常染色体病常染色体病v 先天愚型(Down综合征， 21三体综合症)OO临床特征临床特征zz新生儿发病率为新生儿发病率为1/10001/10002/10002/1000zz严重智力低下，生长发育迟缓严重智力低下，生长发育迟缓zz特殊面部畸形：头小，枕骨扁平，外眼角上斜，特殊面部畸形：头小，枕骨扁平，外眼角上斜，眼裂小，眼距宽；耳位低，鼻根低平，伸舌，有眼裂小，眼距宽；耳位低，鼻根低平，伸舌，有 时流涎，又称时流涎，又称伸舌样痴呆伸舌样痴呆

8、zz肌张力低下肌张力低下DownDown综合征的临床特征综合征的临床特征特征频率()特征频率()斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距 宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47 DSDS的一般特点：的一般特点：l l是一种很明确的综合征是一种很明确的综合征l l多数情况下，都是新发生的、散在的病例多数情况下，都是新发生的、散在的病例 l l同卵双生具有一致性同卵双生具有一致性 l l男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育男性患者没有生育力，

9、而极少数女性患者可生育 l l随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于于3535岁时发病率明显升高岁时发病率明显升高l l患者免疫功能缺陷患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病、易患先天性心脏病 l l表型特征的表现度不同表型特征的表现度不同 l l急性白血病死亡率增加了急性白血病死亡率增加了2020倍倍 人类染色体和染色体病常染色体病常染色体病v 先天愚型(Down综合征)OO临床特征临床特征zz50%50%患者伴有先天性心脏畸形患者伴有先天性心脏畸形zz手短而宽，第五指只有一个指节手短而宽，第五指只有一个指节zz60%60%患者有双手通贯

10、掌，几乎患者有双手通贯掌，几乎100%100%的患儿的患儿三叉点高位，拇趾球区胫侧弓形纹，第三叉点高位，拇趾球区胫侧弓形纹，第1 1、2 2趾间间距宽趾间间距宽 人类染色体和染色体病zz游离型（游离型（2121三体型，标准型）：占三体型，标准型）：占92.5%92.5%核型为核型为47, XX(XY), +2147, XX(XY), +21生殖细胞形成时，生殖细胞形成时，2121号染色体不分离所致号染色体不分离所致发病率随母亲年龄增高而增大发病率随母亲年龄增高而增大DownDown综合征的综合征的遗传分型遗传分型根据患者的核型组成不同，分为三种遗传学类型根据患者的核型组成不同，分为三种遗传学类

11、型人类染色体和染色体病20 25 30 35 40 4520 25 30 35 40 45母亲年龄母亲年龄( (岁岁) )先天愚形发病率先天愚形发病率1/2300 1/1600 1/12001/8801/2901/1001/46常染色体病常染色体病人类染色体和染色体病zz嵌合体型嵌合体型: 2%: 2%核型为核型为46, XX(XY)/47, XX(XY)+2146, XX(XY)/47, XX(XY)+21胚胎发育早期，胚胎发育早期，2121号染色体不分离所致号染色体不分离所致 人类染色体和染色体病zz易位型易位型: 5%: 5%增加的一条增加的一条2121号染色体并不独立存在，而是与号染色

12、体并不独立存在，而是与DD组或组或GG组的一条染色体发生罗伯逊易位。组的一条染色体发生罗伯逊易位。核型为核型为4646，XX(XY), XX(XY), D(G), +t Dq(Gq)/21qD(G), +t Dq(Gq)/21qDq/21qDq/21q易位：易位：55%55%突变，突变，45%45%遗传遗传Gq/21qGq/21q易位：易位：96%96%突变，突变，4%4%遗传遗传 人类染色体和染色体病染色体平衡易位携带者及其子女核型图解染色体平衡易位携带者及其子女核型图解人类染色体和染色体病21/2121/21平衡易位携带者及其子女核型图解平衡易位携带者及其子女核型图解患有患有DownDow

13、n综合征儿童中的易位发生率综合征儿童中的易位发生率母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上总病 人数易位人数 总 病 人 数易位人数散发 性遗传 性未检查 双亲散发 性遗传 性未检查双 亲1431693214105 8754总数115=8.04%总 数16=1.51%DownDown综合征发生的分子机制综合征发生的分子机制21q21q各区带特定标记与相关表型各区带特定标记与相关表型染色体分带特定标记相关的21三体表型q11.1D21S16 D21S13 D21S4 q21D21S52 D21S59 D21S1智力发育迟缓（次要作用）D21S11 D21S8 D21S18 APP D21S54 q

14、22.1D21S93 SOD1 D21S82 D21S58 D21S65 D21S17 q22.2D21S55智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下 、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、 手、足）D21S3 HMG146种外貌特征（面、皮纹）q22.3ETS2 D21S15 MX-12先天性心脏疾患BCE1 D21S19 D21S42 CBS CRYA1 PFKL CD18 COL6A12 S100B DownDown综合征表型在综合征表型在2121号染色体的区域定位号染色体的区域定位2121号染色体上与号染色体上与DSDS表型相关的基因表型相关的基因l l与智力发育迟缓相关的基因与智力发育迟

15、缓相关的基因 DSCAMDSCAM 、ADNPADNP 、 DSCR1DSCR1基因基因 l l与先天性心脏缺陷（与先天性心脏缺陷（congenital heart defectscongenital heart defects，CHDCHD）有）有关的基因关的基因 COL6A1/2COL6A1/2基因、基因、 KCNE-2KCNE-2基因、基因、 l l与白血病有关的基因与白血病有关的基因 AML1AML1基因基因 l l与肌张力低下有关的基因与肌张力低下有关的基因 MNBH/DYRK1MNBH/DYRK1基基因因 DownDown综合征的诊断、治疗及预防综合征的诊断、治疗及预防l l诊断诊断 临床筛查、染色体检查等临床筛查、染色体检查等l l治疗治疗 l l预防预防 DownDown综合征遗传咨询综合征遗传咨询l l产前诊断产前诊断 血清学血清学“ “三联筛查三联筛查” ” （AFPAFP、UE3UE3、HCGHCG）、二聚体抑制素）、二聚体抑制素A A l l检出平衡易位携带者检出平衡易位携带者 人类染色体和染色体病常染色体病常染色体病v 18三体综合征(Edwards综合征)OO临床特征临床特征zz发