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1、组胺酸脱羧酶Histamine释放 组胺H1受体H3受体H2受体与不同受体结合组胺储存酞茂异喹 支气管和胃肠道平滑肌痉挛， 毛细血管扩张，管璧通透性增 加，腺体分泌增多导致红肿激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸 腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质 子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶分布在中枢，参与血压 、心率和体温的控制Histidine 第一节 抗过敏药（Antiallergic drugs）v 2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行 的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人 口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。 v 美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为
2、美国 第六大慢性疾病。 v 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为 1020 v 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人 患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童 得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 v 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 v 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研 究和预防的疾病”。 抗过敏药分类： 1. 抗组胺药 2. 过敏介质释放抑制剂 3. 皮质激素类药物 4. 调节免疫类 5. 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂2受体激动剂肥粒 大细 细胞 胞抗原 IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体 过
3、敏反应Piperoxan一. 抗组胺药N-phenyl-N,N,N-Triethyl1,2-ethylenediamine电子等排原理生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的 基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物 活性。外层电子具有相同的数目和排布o乙二胺类曲吡那敏（Tripelennamine）Cetirizine*见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代西替利嗪（仙特明）o氨基醚类苯海拉明 Diphenhydramine盐酸苯海拉明性质： 1. 溶液呈弱酸性 2. 苯海拉明纯品对光稳定 3. 在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇 （不溶于水）和-二甲氨基
4、乙醇，水溶液混浊。 4. 被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物 质 5. 被过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌， 再水解得到2,5-二氯-3,5-二羟基对苯醌共轭，紫外吸收 6. 叔胺，与生物碱试剂反应用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。 也用于晕动病的治疗 与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明o三环类异丙嗪 Promethazine酮替芬 Ketotifen氯雷他定（克敏能） （Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶 Cyproheptadineo丙胺类氯苯那敏 （Chlorphenamine）阿司咪唑(息斯敏) (
5、Astemizole)曲普利啶（Triprolidine） 几何异构体，反1000顺特非那定（敏迪） (Terfenadine)咪唑斯汀(皿治林) （Mizolastine）马来酸氯苯那敏N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质： 1. 味苦，与其它酸成盐可改善味觉 2. 手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。 90R(-)=(+),药用(+) 3. 吸收迅速，排泄缓慢，作用持久 4. 代谢：N-去甲基用途： 马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药， 副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。又名扑尔敏化学名：o抗组胺药构效关系1. Ar1和Ar
6、2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤 原子取 代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或 两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物2. XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)3. n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 4. 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。5. 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异 构体之间的活性和毒副作用都有差异： 手性中心近芳环端：右旋体活性高 手性中心近氨基端：差别不大 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大o抗组胺药副作用o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑 ）抗组胺药临床应用转氨酶升高皮疹体重增加嗜睡（一代）癫痫过敏性休克发音不清o以
7、80年代为界限：o第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪o第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介 质的双重作用 o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康 唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应为预防性抗过敏药 ,用于预防过敏 性支气管哮喘的发作。不良反应有：可出现咽部和支气管 刺激症状、咳嗽及恶心 ,甚至诱发 哮喘发作。注意事项：本品起效后可减少给药 次数 ,如需停药 ,需逐渐减量 ,绝 对不能突然停药。也是H1受体拮抗剂。 多用于哮喘的预防和治疗 不良发应：主要有嗜睡倦怠 ,胃肠道 反应等 ,长期服用可增强食欲 ,进
8、而 体重增加。色甘酸钠(咽泰 ) （ Cromolyn Sodium）酮替芬（Ketotifen） 二.过敏介质释放抑制剂为强效抗变态反应和抗炎药物。用于变态反应引起的慢 性皮肤炎症 ,慢性或中度花粉症等。不良反应有 :长期使用可引起皮肤变薄和色素沉着 ,儿 童长期使用可影响生长发育。三.皮质激素类药物葡多安：是一种强抗氧化剂 ,可 有效预防过敏体质 ,本品无副作用。维生素：当人体接触过敏物质时 ,维 生素可发挥抗组胺作用 ,从而减轻或 避免过敏反应。该药不能过量服用。四.调节免疫类第二节 抗溃疡药（Antiulcer drugs）咪唑类：西咪替丁 呋喃类：盐酸雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁，尼扎
9、替丁 哌啶甲苯类：罗沙替丁奥美拉唑抗溃疡药按照作用机制1） H2受体拮抗剂2) 质子泵抑制剂3)前列腺素类：抗酸H2受体拮抗剂的发展合理药物设计 Rational drug designHistamineH2激动剂：位阻大，限 制了侧链的自由旋转 生理pH7.4提示：寻找拮抗剂，应该降 低侧链氮原子的电子密度N脒基组胺脒基胍基激动/拮抗提示：寻找拮抗剂，咪唑环和 侧链末端氮原子应该离远些SKF91486 拮抗活性6-8倍，弱激动作用SKF9158 侧链无碱性，激动（-），弱拮抗布立马胺（burimamide） 高选择性，H2受体拮抗剂 不可口服1.侧链3位氨基与受体的激动剂键 合部位结合 2.
10、末端氨基与受体的拮抗部键合 部位结合 3.咪唑键合部位 4.降低碱性可以提高拮抗活性H2受体选择性降低咪唑环碱性S甲硫米特 metiamide活性 10倍肾脏损伤和粒细胞缺乏症毒性根源西咪替丁（cimetidine）咪唑类：第一个西咪替丁甲氰咪胍 化学名：N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H- 4-咪唑基）-甲基硫基乙基胍1251234中性性质：1咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH102胍： 强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去3代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基化4对细胞色素P450有抑制作用 第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西 米替丁的10倍，副作用低呋喃类雷尼替丁 ra
11、nitidine N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺性质： 1潮解后色变深。2反式，顺式无活性3. 在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定 。 4. 代谢：N氧化，S氧化和N去甲基失活。用途： 为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副 作用较西米替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相 互作用小。具有高效、速效、长效的特点。法莫替丁 法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍 ，是雷尼替丁的6-10倍。胍基增加了与受体的结合力噻唑类哌啶甲苯类H2受体拮抗剂剂的构效关系1. 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环2.
12、平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化程度很 低，能和受体形成一个以上的氢键3. 上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子 链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的 长度与拮抗性有关4. 中间连接链也可以被刚性环所取代质子泵抑制剂的发展H+K+ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中， 该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、 氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。 质子泵抑制剂直接抑制H+ K+ ATP酶。可以治疗各种原因 引起的消化性溃疡。 奥美拉唑5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡 啶基）-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑苯并咪唑吡
13、啶环亚磺酰基1.水（-）2.具有弱碱性和弱酸性3. S具有手性，药用（+）S-异构体4.为前药。在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下，重排形成活性形式Smiles重排H+H2OH+/K+-ATP谷胱甘肽Smiles重排肝 O前药循环，奥美拉唑循环5.在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解6.机理：抑制H+/K+-ATP酶有抑制作用7.副作用小，耐受性好。临床用途同H2受体拮抗剂。因其抑制胃酸分泌 的作用强而且持久，在动物实验中发现可导致胃癌，临床不易长期服用 。8.奥美拉唑的临床应用：幽门螺杆菌 三联：次枸橼酸铋 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素）根治率7394 四联：奥美拉唑 三联 根治率96.498.1临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体 拮抗剂
