医学课件--验证知识培训

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1、验证知识培训质保部 2008.08验证培训验证培训验证培训验证培训前 言质量保证的三个基本原则：v质量、安全、有效性； v质量不能从产品中检查出来的；v工艺规程必须是可控制的；为什么要进行验证？v质量保证的理念告诉我们：v1、药品的质量、安全性和疗效是设计和生产 出来的。v2、药品质量不是检查或检验出来的。v3、药品生产全过程必须控制，以确保成品符 合预定质量标准。为什么要进行验证？v符合GMP要求的工厂是设计和建造出来的， 不是事后检查及验证出来的，施工、调试及 验证的全过程必须严格控制，才能确保项目 建设符合GMP的要求。v好的设计可以用验证来证实，验证活动中又 通过验证获得的数据发现工程

2、或设备设计中 的失误，并及时采取纠正措施，二者相辅相 成。确认还是验证?v系统必须经过确认，按验证过的工艺运行v确认系统和/或设备v验证工艺v确认和验证相对应，如：确认一个发酵罐， 而验证一个发酵工艺验证的定义v98修订版GMP中规定：验证即证明任何程序 、生产过程、设备、物料、活动或系统确实 能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 。vWHO92版GMP中规定：验证即能证实任何 程序、生产过程、设备、物料、活动或系统 确实能导致预期结果的有文件证明的行为。GMP对验证的要求v第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确 认、运行确认、性能确认和产品验证。v第五十八条 产品的生产工艺及

3、关键设施、设备应按验证方 案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控 制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生 产一定周期后，应进行再验证。v第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案 ，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工 作负责人审核、批准。v第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档 保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、 批准人等。验证地位v硬件是基础核心重点v软件是保障v人员是关键厂房、设施（公用工程）验证影响实施GMP的重要因素验证地位检查条款统计要素检查条款总数检查条款数厂房设 施95 39 设备验证 6 5验

4、证的作用厂房/设施 公用工程污染风险验证可靠性 稳定性 重现性GMP的核心“防 混淆、防污染、 防差错”验证的必要性v取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总 会存在不合格产品漏检的风险！v通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：-通过文件依据-提供高度的保证-一种特定的过程将持续稳定地生产出-一种符合其预期规格和品质属性的产品验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能 达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 符合法规费用节省/保证设备性能保证产品质量验证的重要性验证质量v质量，安全性以及有效性必须予以设计 并贯穿于产品始终。v产品质量不能以靠产品检验确定。v工

5、艺过程的每一个步骤均须进行控制， 以使得产品能够有效符合其一切品质特 性及设计规范要求。验证的目的v保证药品的生产过程和质量管理以正确的方 式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠 的，且具有重现性，能保证最后得到符合质 量标准的药品验证是实施GMP的基石。没有验证也就 没有GMP的实施。GMP检查评定标准对验证的要求v*5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验 证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组 织实施。 v*5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系 统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。v*5703关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭

6、菌设备、药 液滤过及灌封（分装）系统。v* 5801生产一定周期后，应进行再验证。 v* 5901验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人 审核、批准。v6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存， 验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人 等。 GMP对验证的要求重点v强调企业必须进行药品生产验证；v强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展；v对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和 数据上；v对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；v对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空 调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果 、灭菌设备的验证是检查的重点。

7、特别是工艺用水 系统、空调的验证要求有三个生产周期。验证概述v验证是质量保证的一部分，但它与生产一词 一起使用就意味着要作大量的事情。v包括对厂房设施、公用系统和生产工艺的系 统化研究，旨在表面它们能否持续稳定的达 到要求。v验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明 生产工艺是用科学方法开发出来的并处于受 控状态。验证的概述v验证的内容划分为：v 新药开发过程验证v 药品生产过程验证v 药品检验过程验证v验证的基本原则：v 符合有关验证规范要求的原则v 切合实际的原则 v 符合验证技术要求的原则 验证的概述v验证的先后顺序：v1、计量的验证（检定或校准）。v2、实验室环境监测合格，检验仪器和检验

8、方法的 验证。v3、厂房、公用系统的验证。v4、物料验证。v5、关键设备的验证。v6、生产工艺验证。v7、清洁消毒验证。验证的概述v验证文件主要包括：v验证总计划（即验证规划）、验证计划、验 证方案、验证原始记录、验证报告、验证总 结(包括验证小结和项目验证总结)及实施验证 过程中形成的其他相关文档或资料。v经过验证的工艺是指能够证明其具有高度的 保证能力，确保持续稳定地进行生产并使产 品质量达到预期设计标准并经过正式批准的 生产工艺。验证概述v验证基本上分为四大类：v前验证(Prospective Validation)v回顾性验证（Retrospective Validation）v再验证

9、（Revalidation）v同步验证（Concurrent Validation）验证概述v前验证：v系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等 在正式投入使用前进行的，按照预定验证方 案进行的验证。v适用条件：通常用于产品要求高，但没有历 史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品 检查不足以确保重现性及产品质量的生产工 艺或过程。验证概述v回顾性验证：v指以历史数据的统计分析为基础的指在正式 正式生产工艺条件适用性的验证。v适用条件：当有充分的历史数据可以利用时 。验证概述v再验证v系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等 经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨 在证实已验证状态没有发生漂移而进行

10、的验 证。关键工艺往往需要定期进行再验证。v根据再验证的原因，可以将再验证分为下述 三种类型：v药监部门或法规要求的强制性再验证；v发生变更时的“改变”性再验证；v每隔一段时间进行的“定期”再验证。验证概述v再验证（强制性再验证和检定）：v1无菌操作的培养基灌装试验；v2计量器具的强制检定；v3一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验 证的必查项目。验证概述v再验证（改变性再验证）：v药品生产过程中，由于各种主观及客观的原 因，需要对设备、系统、材料及管理或操作 规程作某种变更。有些情况下，变更可能对 产品质量造成重要的影响，因此，需要进行 验证，这类验证称为改变性再验证。验证概述v再验证（定期再

11、验证）：v由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量 和安全性起着决定性作用，如无菌药品生产 过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调 净化系统等。因此，即使是在设备及规程没 有变更的情况下也应定期进行再验证。验证概述v同步验证：v指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证 ，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为 验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定 要求的一系列活动。v适用条件：通常适用于非无菌制剂生产工艺 验证，对于口服制剂中一些新品及新工艺比 较复杂不适用。验证概述v同步验证：v同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工 艺验证，通常有以下先决条件：v有完善的取样计划，即生产及工艺条件的 监控比较充

12、分；v有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及 选择性等比较好；v对所验证的产品或工艺过程已有相当的经 验及把握。关于再验证（重点介绍）v在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性 的变更时，必须进行再验证。 v要求进行再验证的一些典型变更包括：-原料的变更。活性原料和辅料在物理特性如密度 、粘度、粒径大小分布和结晶形态的改变都可能对 生产工艺过程或产品质量造成影响。-包装材料的变更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包装方 法改变，进而可能会影响产品稳定性。-生产工艺的变更。在混合方式或时间、干燥温度 和冷却方法的变更可能会对生产工艺过程或产品质 量造成影响。关于再验证-设备（包括计量仪表）变更可能会影响生

13、产工艺和产 品，维修和养护（如更换关键部位的设备部件）可 能会影响生产过程。-生产区域和辅助系统的变更，如生产区域或辅助 系统的重新调整或布局可能会导致生产工艺的变更 ，辅助系统（如送风系统的维修或维护）可能会改 变环境条件，因此需要再验证或再确认，特别是对 无菌药品。v-在自检或质量审计中或通过生产数据的趋势分析可 能会发现意外的变更或偏差。关于再验证v即使有经验的操作人员按照既定的规程进行 正确的作业，也有可能逐渐地发生工艺变更 。类似的，设备磨损也可能导致渐近式变更 。v因此，即使没有发生目的性变更，也应进行 再验证。再验证如何进行v根据最近验证后收集的历史数据（如中间控 制或成品检验结

14、果）制定再验证方案。在对 这些历史数据分析总结中，应评估数据发展 趋势。v对于一些生产工艺如灭菌工艺，应进行附加 的工艺试验，以补充历史数据。所要求的试 验程度取决于初始验证。进行定期再验证时应注意的因素v是否发生了基准处方和生产方法以及批量的变化； 如果是，是否评估了它们对产品质量的影响？v是否按既定方案和计划对仪表进行检定/校准？v是否按照既定方案和计划进行设备预防性维修？vSOP变更是否恰当？v是否按照SOP实施？v是否执行关于清洁和卫生方面的规程？v分析方法是否发生了变更？实施验证、再验证的先后顺序：v计量器具必须得到检定或校准；v实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到 验证；v厂房、

15、公用系统得到验证；v关键设备验证；v生产工艺验证；v清洁验证。合适的验证对药品生产的作用v加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确 保生产过程的顺利进行。v减少质量缺陷成本。v降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能 性。v经过全面验证的工艺，可以更少的中间控制 和成品检验。验证的组织及程序验证的组织机构验证委员会/ 领导小组组长（受权人）工程部、质保部、制造部工程部、质保部、制造部工程部、质保部质保部、制造部质保部、QC设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证检验方法验证验证的组织及程序v 验证的组织机构验证领导小组验证小组验证领导小组组长验证小组组长公用系统设备验证小组工艺验证小

16、组检验方法验证小组清洁验证小组验证管理员验证的组织及程序验证的实施步聚成立验证机构验证计划验证方案的起草方案会稿、审核验证方案的批准验证资料整理归档验证证书 验证报告验证记录分析、评 价验证实施验证方法的适用性选择选择的原则：法规的符合性设备的稳定性及可靠性产品的质量特性控制的准确性质量风险验证的成本 验证的范围及对象v公用系统验证空气净化系统工艺用水系统v生产工艺及其变更v设备验证v检验方法验证v清洗验证v主要原辅材料变更验证实施要点v对产品进行分类（剂型）、分组（产品特性等）v清理设备清单v对照设备清单建立验证总计划v验证项目分类公用系统-厂房、设施-空调系统-工艺用水-气体介质验证实施要点设备验证-关键生产设备（对照清单清理） 相同设备有多台问题（方案可以一个，但验证 记录、报告分开）工艺验证按品种规格进行清洁验证相同设备用于不同特性产品生产的