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1、 第一节 生物技术药物第二节生物技术制药发展历程第三节生物技术制药现状与展望 本章内容一、生物技术药物概念与分类二、重组蛋白质药物三、基因药物四、疫苗第一节 生物技术药物概念与分类w 利用生物机体、组织、细胞，生产制造或 从中分离得到的具有预防、治疗和诊断功能 的药品。 w 多肽、蛋白质、酶和核酸 w 具有生物活性的初级代谢和次级代谢产物 w 天然活性化合物及其类似物。一、生物技术药物概念与分类 1、生物技术药物概念与分类 现代生物技术生产的治疗性药物和体外诊断试剂 主要基于重组DNA技术和杂交瘤技术生产的药物 不包括直接从天然组织、血液等中提取的治疗性 蛋白质。2、生物药物概念与分类药物生物
2、技术药物生物药物重组蛋白质是是单克隆抗体是是天然材料中直接提取的多肽、蛋白质是否治疗性基因药物是是反义寡核苷酸直接化学合成是否反义寡核苷酸生物酶法合成是是直接化学合成的多肽否否天然材料中获得的抗生素、半合成抗生素是否植物来源的天然药物或半合成药物是否细胞或组织制剂是否生物技术与生物药物的异同概念与分类中国SFDA对生物制品的定义：v 以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起 始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备， 并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品 质量制成的生物活性制剂。v疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、 免疫球蛋白、抗原、抗体、变态反应原、细胞因 子、激素、酶、发酵产品
3、、单克隆抗体、DNA重 组产品和体外免疫诊断制品等。3、生物制品生物制品分类概念与分类预防用生物制品治疗用生物制品诊断用品菌苗抗血清与抗毒素细菌学试剂疫苗血液制品免疫试剂类毒素细胞因子临床化学试 剂概念与分类从动物组织或脏器等中分离提取的氨基酸类、 多肽和蛋白质类、酶与辅酶类、核酸及其衍生 物类、多糖类、脂类、生长因子类等。 药物的品种非常多，每类中常用药物均有近二 十种。4、生化药物Biopharmaceutical Intersection of biotechnology bioprocessing) -生物药物 adjective: relating to biopharmaceuti
4、cal products, technologies, companies, or industry-生物制药的 生物技术生产的复杂生物分子 Drugs：化学方法生产,小分子和其它的化学物质。Definition and Termsv药物来源：微生物药物,植物药物,动物（包括人）药物。v制造工艺：化学合成药物、生物合成药物、半合成药 物和中药v制造生产技术:微生物发酵药物、植物组织培养药物 、动物细胞培养药物、动物组织和血液制剂药物、免疫 抗体药物等。v化学本质和特征：重组药物、基因药物、天然药物和 合成、半合成药物。概念与分类 5、生物技术药物分类概念与分类 抗生素：链霉素，头孢霉素；链霉菌
5、，青霉菌 氨基酸：谷氨酸等20余种，放线菌，真菌 维生素：维生素A，B2，霉菌，丙酸菌，酵母 核苷酸和核苷：肌苷酸和肌苷，杆菌，放线菌，酵母 ，青霉 酶：淀粉酶，纤维素酶，蛋白酶，天门冬酰胺酶，链 激酶，葡激酶；米曲霉，黑曲霉，链霉菌 酶抑制剂：洛伐他丁，辛伐他丁；曲霉，链霉菌 免疫调节剂：环孢菌素A；光泽柱孢菌，链霉菌6、微生物药物抗生素概念与分类 一类在低浓度下就能选择性地抑制或影响其它生 物的生命过程的次级代谢产物及其衍生物。 天然抗生素约9000种 半合成抗生素有7000多种 具有临床应用价值的近500种 已经大规模工业生产的抗生素达100多种抗生素概念与分类种类药物举例生产菌抗菌机理
6、与应用内酰胺类头孢菌素 丁头孢霉抑制细胞壁氨基糖苷类链霉素链霉菌抑制蛋白合成大环内酯类红霉素链霉菌抑制蛋白合成多烯类两性霉素链霉菌破坏细胞膜 四环素类四环素链霉菌抑制蛋白合成糖肽类万古霉素无枝酸菌抑制细胞壁 多肽类杆菌肽杆菌破坏细胞膜蒽环类柔红霉素链霉菌抑制RNA和DNA 合成。植物药物概念与分类v生物碱：阿托品，可卡因，吐根，奎宁， 长春碱，长春新碱，喜树碱，秋水仙碱v水杨酸：阿司匹林v萜类:紫杉醇v香豆素:双香豆素v甾体:地高辛，洋地黄苷v酶：脲酶, 无花果蛋白酶动 物 药 物概念与分类 甲状腺、鳃：降钙素 脑：脑磷脂，神经磷脂 垂体：生长素，促黄体激素，加压素，促皮质激素 肝脏：维生素，
7、肝细胞生长因子，肝素，RNA 胸腺：胸腺素，胸腺肽 胰腺：胰岛素，高血糖素，胰蛋白酶，Dnase 血液：凝血酶，凝血因子，血红素，血红蛋白，血浆 心脏：细胞色素C，辅酶Q 胃黏膜：胃蛋白酶，胃膜素，双岐因子，凝乳酶 尿：绒膜促性激素，尿激酶；蛋清：溶菌酶重组蛋白质药物v激素是由内分泌腺或特异细胞产生含量极低一类 小分子，通过信使功能，起专一生理效应。v重组人胰岛素:发达国家取代猪或牛胰岛素，用于 临床，主要治疗I型糖尿病。v重组人生长素：用于治疗侏儒病、慢性肾功能衰 竭、烧伤、创伤等。二、重组蛋白质药物1. 激素类药物重组蛋白质药物v重组鲑鱼钙降素:于1999年在欧洲上市, 主要用于骨质 疏松
8、、高钙血症、Pagets病等，骨量减少，更新机能 障碍等疾病的治疗。v重组人心钠素：用于心衰治疗v高血糖素：低血糖症v促甲状腺素：治疗和诊断v促卵泡激素：停止排卵和超排卵1. 激素类药物重组蛋白质药物上市的部分重组激素类药物 种类商品名胰岛素Humulin，Novolin，Humalog，Lantus生长素Humatrope，Nutropin，Saizen, Serostim, Bio Tropin，Genotropin Norditropin， Protropin高血糖素Glucogen促甲状腺素Thyrogen促卵泡激素Conal F，Puregon, Follistin重组蛋白质药物v干
9、扰素：IFN-， ，。 重组、干扰素：治疗白血病、慢性病毒感 染如乙肝、丙肝、单纯疱症病毒等，治疗多发性硬 化症，治疗类风湿关节炎等。v白细胞介素IL2：用于癌症辅助治疗。 IL11：IL11与GCSF联合使用，纠正化疗导 致的粒细胞和血小板减少症。2.细胞因子药物2.细胞因子药物重组蛋白质药物v集落刺激因子:一类造血细胞生长因子。 MCSF GMCSF GCSF EPO SCF TNF TPO2.细胞因子药物重组蛋白质药物 rhG-CSF、GM-CSF、M-CSF：血细胞减少症、再 生障碍性贫血及化疗放疗癌症的辅助治疗。 重组EPO：用于治疗透析性贫血或其他贫血，是治 疗肾功能衰竭导致贫血的
10、首选药物。 FGF：治疗烧伤及外周神经系统疾病。 重组TNF: 已进入临床阶段，用于肿瘤治疗，与化疗 联合使用。 重组TPO:在我国已批准上市，主要用于肿瘤病人的 化疗所致血小板减少症。上市的细胞因子药物重组蛋白质药物种类商品名IFN-1b赛诺金，干扰灵IFN-2aReferon A，福康泰，来福隆，迪恩安，因特粉，贝尔芬IFN-2bIntron A，Rebetron，Alfatronol，Virtron，安达芬，隆化诺 ，保守IFN-InfergenIFN-Betaferon，Betaseron，Avonex，RedifIFN-1bActimmuneIL-2Proleukin，辛格尔，德路生
11、，悦康仙，英路因，安特鲁克IL-11NeumegaEPOEpogen，Procrit，Neorecormon，宁红欣，依普定，益比奥GM-CSFLeukine，里亚尔G-CSFNeupogen，吉粒芬PDGFRegranexTNF-Beromun3.溶血栓类药物重组蛋白质药物v纤溶酶原激活剂PA:通过激活无活性的血浆纤溶酶 原PLG，形成有活性的纤溶酶PLM，催化血栓的主 要基质纤维蛋白水解，使血栓溶解，畅通血管。v纤溶酶原激活剂有: 组织型纤溶酶原激活剂tPA;尿激酶原激活剂uPA；链激酶SK；葡激酶SAK水蛭素3.溶血栓类药物重组蛋白质药物v tPA: 细菌表达野生型tPA未形成产品; C
12、HO表达重组 tPA(1987), 第一个动物细胞大规模生产药物。 改型tPA: rPA和TNK-tPA rPA: 355aa，tPA cDNA缺失突变后，用大肠杆菌表达 的单链无糖基化蛋白质。效果与重组tPA相同，生产 成本低，血浆中半衰期延长。 TNK-tPA: 527 aa，tPA个别氨基酸突变后，由CHO表 达的糖基化双链蛋白。 PA、tPA、rPA和TNK-tPA均已上市。3.溶血栓类药物重组蛋白质药物vuPA:从人胚肾细胞培养液或新鲜尿液中提取 scu-PA生产方式：Abbot公司，人胚肾细胞株培养德国Grunenthal公司，大肠杆菌表达vSK: 从溶血性链球菌培养液中提取分得到
13、。vSAK: 已在大肠杆菌和枯草杆菌表达。3.溶血栓类药物重组蛋白质药物v水蛭素: 从水蛭中发现的一种凝血酶抑制剂。 水蛭素可用大肠杆菌和酵母表达。 1998年美国、德国等批准重组脱硫酸酯水蛭素上市，应用于预防血栓和肝素相关的血小板减 少症。4.受体、黏附分子药物重组蛋白质药物v重组CD分子与天然的CD竞争性结合配体，作为阻 断剂，封闭信号传导，治疗天然CD分子功能异常引 发的疾病。v优点：与抗体相比，重组CD分子没有免疫应答反 应，安全性好。v策略：采用与抗体结合，在CD分子的C端融合IgG 的Fc片段，表达融合蛋白，形成免疫粘附素。5.重组融合蛋白药物重组蛋白质药物v细胞因子之间融合：IF
14、N-/IL-2、IFN-/TNF2、IL-2/IL-6、GM-CSF/IL-3。 v细胞因子与抗原或抗体之间的融合：Id/GM-CSF、Id/IL-2、Id/IL-4。 v细胞因子与毒素或抑制因子之间融合：白喉毒素/IL-2、GM-CSF/LIF。5.重组融合蛋白药物重组蛋白质药物上市的重组融合蛋白药物： Ontak，IL-2融合的白喉毒蛋白，靶向治疗皮 肤T细胞淋巴瘤。 Enbrel，TNF-可溶性受体融合IgG Fc片段， 治疗类风湿性关节炎和慢性心衰。 其他进入临床阶段：可溶性CD54、可溶性IL-4 受体、可溶性LFA-3/IgG1融合蛋白等。三、基因药物基因药物v概念：以细胞因子、活
15、性多肽、受体的基因为药物。v原理：将具有治疗意义的正常基因重组到真核表达载 体上，用一定方法导入体细胞内，进行基因的转录表达 ，合成并分泌释放蛋白质或肽产物，替换或封闭其中异 常或致病基因，达到治疗相关疾病的目的。 基因药物可望治疗400余种遗传疾病。 广义的基因药物还包括反义核酸和基因转录调控的药物 ，主要针对基因遗传缺陷引起的疾病。1. NDA药物1.DNA药物基因药物 第一个基因治疗药物 重组人p腺病毒注射液深圳市赛百诺基因技术有限公司1998年10月进入临床试验 SFDA批准（2003年10月16日）新药证书用于临床治疗鼻咽癌等头颈部鳞癌。2.反义寡核苷酸药物基因药物v概念：用反义技术
16、研制的药物。v第一个反义核酸药物：vFDA批准ISIS/CIBA Vision公司Vitravene上 市，治疗艾滋病人晚期发生的视网膜炎。三、疫苗疫苗 通过注射或粘膜接种，诱导机体产生对特定病 原生物体的特异性抗体或细胞免疫，获得保护机 体或消灭病原体的能力，从而达到治疗传染病或 慢性疾病的目的。 应用：健康人群,一类预防性生物药物。 化学本质：蛋白质、多糖、核酸等。1. 概念2.分类疫苗v传统疫苗：灭活疫苗减毒活疫苗亚单位疫苗 v新型疫苗：基因工程亚单位疫苗载体疫苗核酸疫苗多抗联合疫苗重组多价疫苗第二节 生物技术制药的发展历程一、天然生物材料的提取 二、传统微生物发酵制药 三、酶工程技术制药 四、动物细胞培养技术制药 五、植物细胞培养技术制药 六、抗体工程技术制药 七、基因工程技术制药天然生物材料提取制药早期生物药物：脏器
