亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药

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1、亚莫利（格列美脲） 新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药第一代 SU 甲苯磺丁脲（D860）-促分泌第二代 SU格列苯脲（优降糖）- 促分泌+胰外作用?第三代SU格列美脲（亚莫利）- 生理模式的促分泌机制+更强的胰外作用磺酰脲类药物的比较DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)在2型糖尿病诊断时，胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在糖尿病进程正常代偿期糖尿病胰岛素抵抗空腹血糖胰岛素分泌2型糖尿病的发病机制胰岛素抵抗胰岛素不足双重作用Grimaldi A. et al., Diabete de type 2 : quelle st

2、ratgie thrapeutique ? Presse Med 2001; 30:288-972型糖尿病：当今治疗的最新理念 亚莫利（格列美脲）1% to 2% + +HbA1c 降低作用于 胰岛素抵抗作用于 胰岛素分泌1% to 2%传统磺脲类药物 0/+ +1% to 2%双胍类 + 00.9 to 1.7%格列奈类 0 +0.5% to 1.3%格列酮类 + 00.5% to 1%-糖苷酶抑制剂 0 0亚莫利Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1

3、998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 Data from Bell 26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1

4、995;333:541-549 - Bailey 334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903亚莫利 同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗去极化Ca+KATP+Ca+65 kDa (格列美脲)ATP 结合位点Kir 6.2SUR 1140 kDa (传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点亚莫利 促进胰岛素的分泌与其他磺脲

5、类药物不同， 亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合Biochimica et Biophysica Acta (1994): 1191: 267-277亚莫利与结合受体的解离速度比格列本脲 快 8 - 9倍3H磺脲类与 - 细胞(RINm5F-细胞)的解离动力学亚莫利与受体的结合速度比格列本脲快 2.5 - 3 倍010 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟 亚莫利格列本脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)结合的 3H磺脲类 (最大 % )亚莫利 格列本脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟806040201003H磺脲类

6、与 - 细胞(RINm5F-细胞)的结合动力学亚莫利对胰腺的作用亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度 (mmol/L)胰岛素分泌量* (U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利 血药浓度*分离的人胰岛 亚莫利生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平Del Guerra et al., Acta Diabetol 2000;37:13999%1%游离Amary1%游离Amary1%经肝脏代谢后,由 粪便(35%)和肾脏 (58%)双通道排泄 半衰期长与B细胞膜之SU受体 结合，刺激胰岛素 分泌，降低血糖 结合快，解离快与周

7、围组织的胰岛素 靶细胞结合，增强胰 岛素敏感性：血浆内结合有Amary的蛋白质：以游离形式存在的AmaryAmaryl作用机制分析亚莫利（格列美脲）双重作用机制及其临床益处亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗亚莫利 的胰外作用Diabetes Res. Clin. Pract. 28 (1995): S115-S137各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较l给予非糖尿病狗：90 g/kg 格列本脲1800 g/kg 格列齐特180 g/kg 格列吡嗪90 g/kg 格列美脲l36小时内监测血糖和胰岛素水平亚莫利 的胰外作用药物 平均血浆胰岛素的增加（ uU/ml） (PI) 平均血糖下降(

8、 )（ BG ） PI/BG比值 格列美脲 0.55 1.39 20.381.46 0.03 格列齐特 1.10 0.98 16.781.16 0.07 格列吡嗪 1.39 0.74 12.982.21 0.11 格列本脲 3.02 0.56 19.030.96 0.16 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖； 测定胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG，来确定其胰外作用强度。 比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28:

9、S115-S137亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗l一组KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分 别给予：0.5 mg/kg/d 格列美脲(n=8)1.25mg/kg/d 格列本脲(n=9)20 mg/kg/d 格列齐特(n=9)l 口服8周l 测定血糖、血浆胰岛素、糖化血红蛋白格列美脲对胰岛素抵抗模型的作用研究设计G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗磺脲类药物对KK-Ay小鼠血糖水平的影响开始治疗后的周数血糖 (mg/dl)0 1 2 3 4 5 6

10、78 格列美脲 (0.5 mg/kg/day) 格列齐特 (20 mg/kg/day)对照组 格列本脲 (1.25 mg/kg/day)500400300200* (* p 10.2% A1c时，空腹高血糖占70。在 8.5 到9.2 A1c范围内，空腹高血糖占总血糖的55血糖的AUC值 (mmol/l) 空腹高血糖总的高血糖餐后高血 糖*10.2100806040200HbA1c 值空腹血糖水平的升高与A1c 的升高平行，而餐后血糖在大约A1c8.6%形成平台需要控制空腹血糖以及餐后血糖以使得HbA1c 达标Martin J Abrahamson Optimal Glycemic Contr

11、ol in Type 2 Diabetes mellitus Fasting and Postprandial Glucose in Context Arch Intern Med Vol 164, March 20042型糖尿病的治疗目标是Schade DS et al. J Clin Pharm 1998;38:636-641.有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标亚莫利 1-8mg qd 安慰剂HbA1c空腹血糖餐后2小时血糖0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P0.001N=108P0.001N=117P0.00

12、1N=99N=118 N=1010-20-40-60-80-100HbA1c (%)空腹血糖或餐后2小时血糖随访12周单药治疗：与安慰剂比较(3) Dills DG et al. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9格列本脲2.520mg/天 (n =288)- 2.7- 1- 0.5- 3- 1- 2- 2.4- 0.85- 0.83亚莫利1-6mg/天 (n = 289)HbA1

13、c 的下降(%)空腹血糖的下降 (mg/dl)12个月后胰岛素水平的变化14.2%亚莫利(n = 455）格列本脲(n = 45 1）3691215所节约的胰岛素储备8.3%达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平同样降糖作用，更低胰岛素分泌Draeger KE et al. Long -Term Treatment of Type 2 Diabetic Patients withNew Oral Antidiabetic Agent Glimepiride (Amaryl ): A Double Blind Comparison wihGlibenclamide. Horm Metab Res 1

14、996;28: 419 -25亚莫利双重作用，节省胰岛素亚莫利双重作用，节省胰岛素时间：1年 多中心、随机双盲、平行、单药治疗：与格列本脲相比较Current Medical Res Opin 2003 Librapharm Limited主要口服降糖药物对HbA1c, FPG and PPG的影响推荐剂量初始剂量亚莫利 1mg，每天一次 1-2周1-2周1-2周亚莫利 2mg ，每天一次亚莫利 3mg ，每天一次亚莫利 4 mg ，每天一次*1-2周亚莫利 6mg ，每天一次* 若需要，可根据血糖 监测结果增加剂量* 推荐最大日治疗剂量6mg新诊断2型糖尿病人的用药方案亚莫利 新一代的磺酰脲类降糖药卓越疗效独特的双重药理作用，节约胰岛素，在更低胰岛素水 平下即能发挥同样降糖作用每天一次，有效控制24小时血糖服用方便，不受餐时影响低血糖事件的发生率较低对心血管系统的影响很小不增加体重总结