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1、中国百草枯生产企业产品管理与社会责任关怀工作组China Paraquat Product Stewardship Alliance Working Group 急性百草枯中毒临床研究进展急性百草枯中毒临床研究进展展 望百草枯中毒机制和病理生理改变百草枯中毒临床特征及预后百草枯中毒的救治进展百草枯的理化性质及代谢ContentsContents前前 言言按按WHOWHO最新估计，全世界每年大约有最新估计，全世界每年大约有300300万人发生万人发生急性中毒，在发展中国家尤为突出。急性中毒，在发展中国家尤为突出。我国是农药生产和使用的大国，随着国家卫生部我国是农药生产和使用的大国，随着国家卫生部
2、“ “十十 年百项计划年百项计划” ”急性有机磷农药中毒的合理救治取得了急性有机磷农药中毒的合理救治取得了明显成绩；明显成绩；而世界范围内普遍使用的有机杂环类速效触杀型脱而世界范围内普遍使用的有机杂环类速效触杀型脱叶除草剂百草枯，因对人畜有较强毒性，急性中毒病叶除草剂百草枯，因对人畜有较强毒性，急性中毒病 死率极高，已成为实验探讨和临床关注的重点。死率极高，已成为实验探讨和临床关注的重点。现就百草枯中毒救治的现状与对策进行探讨，旨在现就百草枯中毒救治的现状与对策进行探讨，旨在提高百草枯中毒救治的水平。提高百草枯中毒救治的水平。 背 景 百草枯，又名克芜综，对草快。百草枯最早合百草枯，又名克芜综
3、，对草快。百草枯最早合成于成于18821882年，最初用作氧化还原反应的指示剂，年，最初用作氧化还原反应的指示剂，19551955年发现其除草性，年发现其除草性，19621962年作为除草剂获得登记年作为除草剂获得登记，由于除草效果好，在土壤中无残留，开始在全世，由于除草效果好，在土壤中无残留，开始在全世界广泛应用。界广泛应用。正因其应用广泛，自服或者误服导致了大量的中毒案例。 大量摄入PQ会导致消化道腐蚀，肠道吸收后会导致肺、肝、肾、胰脏等器官急性功能衰竭而使患者迅速死亡。幸存 者415 d内出现不可逆性肺纤维化后常因难治性低氧血症而死亡。一般认为30mgkg的剂量即可致死，死亡率可高达90
4、。今尚无特效解毒剂清除PQ，同时也没有特效螯合剂可以结合血液组织中的PQ。山东浙江云南四川辽宁福建河南广东广西河北安徽江苏我院百草枯中毒我院百草枯中毒患者来源患者来源信宜、罗定佛山市南海区陆丰市汕头市清远、肇庆英德市河源市平远市揭阳潮州博罗市海丰、汕尾番禺区、花都区 增城市 、萝岗区、从化背景广东百草枯中毒百草枯中毒患者患者分布分布惠州阳江中山市怀集云浮2003200920032009年某医院收治百草枯中毒病人一览表年某医院收治百草枯中毒病人一览表背景-百草枯中毒的病例不断上升2012年中毒患者已达到146例某医院百草枯中毒某医院百草枯中毒206206例年龄分布图例年龄分布图背景-百草枯中毒患
5、者趋年轻化206206例百草枯中毒病例例百草枯中毒病例治疗转归治疗转归1临床治愈：59例治愈率28.64% 临床死亡：64例 ，死亡率31.06% 好转及其他：83 例，占40.29%2对好转及其他病 例进行随访结果： 206例 存活：94例， 存活率45.63% 死亡：102例， 死亡率54.37%3治愈患者最大口服量100ml，平均口服量29.3ml死亡患者最小口服量20ml，平均口服量75.15ml背景-百草枯中毒患者治疗转归百草枯的理化性质及代谢 结构式结构式1，1-二甲基-4，4，-联吡啶百草枯的理化性质及代谢 二氯化合物二氯化合物1-二甲基-4，4，-联吡啶二氯化合物 百草枯的理化
6、性质及代谢 百草枯除草剂简介百草枯除草剂简介生物特性生物特性1属有机杂环类属有机杂环类速效触杀速效触杀 型型除草剂与脱叶剂除草剂与脱叶剂 接触土壤后迅速失活接触土壤后迅速失活 ( (遇遇 土钝化土钝化).).因此在土壤中无因此在土壤中无 残留残留, ,不会损害植物根部不会损害植物根部 正常情况下使用正常情况下使用 对野生动物和环境无危害对野生动物和环境无危害 正确的使用对喷洒作业人正确的使用对喷洒作业人 员的健康无不良影响员的健康无不良影响2纯品为白色结晶，工业品为褐纯品为白色结晶，工业品为褐色液体；色液体； 商品用商品用20%20%克无踪，为蓝色溶液克无踪，为蓝色溶液 蒸气压低，不易挥发；蒸
7、气压低，不易挥发； 300300以上分解，比重以上分解，比重1.101.10； PH-值：2.6，易溶于水，易溶于水，在酸性在酸性 及中性溶液中稳定，及中性溶液中稳定，遇碱和在有紫 外线的条件下分解。 遇土钝化，百草枯与粘土及有机 物能迅速结合失去生物活性。理化性质理化性质3生产与使用等职业生产与使用等职业接触中接触中 可通过皮肤、呼可通过皮肤、呼 吸道吸收吸道吸收 重度中毒患者多因口重度中毒患者多因口 服所致服所致中毒原因中毒原因 其选择性在肺内大量积其选择性在肺内大量积 聚，缘于肺部存在聚胺类聚，缘于肺部存在聚胺类 物质转运系统。很快被物质转运系统。很快被被I 、型肺泡上皮细胞主动摄取；
8、2424小时小时后血药浓度即已后血药浓度即已 明显下降；明显下降； 与血浆蛋白结合很少，与血浆蛋白结合很少， 且不经代谢，以原型从肾且不经代谢，以原型从肾 脏排出脏排出 本品在体内极少被本品在体内极少被 降解降解 组织中蓄积的药物组织中蓄积的药物 缓慢释放入血液循环缓慢释放入血液循环 主要以原型随粪主要以原型随粪、 尿排出，少量可经乳 汁排出 肠道可排出肠道可排出10%10%左左 右右 经呼吸道、皮肤、消化经呼吸道、皮肤、消化 道及腹腔均可吸收；道及腹腔均可吸收； 吸收后吸收后30 min30 min至至4 h4 h达血达血 浆浓度峰值。浆浓度峰值。最早l h后即 可在尿中检测到； 在体内分布
9、广泛，在体内分布广泛，并且并且 迅速经血液迅速经血液分布到全身；分布到全身； 以以肺组织中浓度最，在 肌组织中存留时间较长， 平均半衰期84 h。 肺中含量甚高，常大于 血中含量的10至90倍。吸 收代 谢排 泄百草枯中毒的毒代动力学百草枯中毒的毒代动力学百草枯的理化性质及代谢 百草枯的毒性 百草枯百草枯对人对人的毒性的毒性较强；较强； 人口服吸收致死量约为人口服吸收致死量约为 20mg/Kg20mg/Kg或或20%20%百草枯溶液百草枯溶液1010 15ml;15ml; 口服中毒死亡率高达口服中毒死亡率高达 60%80%60%80%以上以上; ;人类中毒的突出表现是以急 性化学性肺间质病变及
10、迅速 发展的肺间质纤维化为主的 多脏器损害或衰竭。 按毒性分类属按毒性分类属中等毒类中等毒类 大鼠经口大鼠经口LDLD5050为为 112150mg/kg112150mg/kg 经皮经皮LDLD5050为为8090mg/kg8090mg/kg 大鼠急性中毒早期死亡者大鼠急性中毒早期死亡者 肺部出现水肿、淤血肺部出现水肿、淤血 、肺泡内出血、肺泡内出血 如存活如存活1010天以上，肺天以上，肺 部主要呈纤维化部主要呈纤维化毒毒 理理对人的毒性百草枯中毒机制和病理生理改变刺激腐蚀作用刺激腐蚀作用 影响能量合成影响能量合成 自由基对组织的损伤自由基对组织的损伤 直接损伤直接损伤DNA DNA 引起基
11、因的异常表达或启动细胞凋亡途径引起基因的异常表达或启动细胞凋亡途径 对神经系统的损伤对神经系统的损伤 百草枯中毒 百草枯中毒损损 伤机制复杂，尚伤机制复杂，尚 不完全明确，可不完全明确，可 能通过以下环节能通过以下环节 损害人体组织和损害人体组织和 器官。器官。百草枯中毒损伤机制和病理生理改变1 1 刺激腐蚀作用刺激腐蚀作用：使组织细胞受化学性：使组织细胞受化学性 损伤而变性坏死，消化道充血、糜烂损伤而变性坏死，消化道充血、糜烂 、溃疡及出血；、溃疡及出血； 影响能量合成影响能量合成：导致还原型辅酶：导致还原型辅酶大大 量氧化消耗，使许多有还原型辅酶量氧化消耗，使许多有还原型辅酶 参与的生化反
12、应无法进行，竞争性抑参与的生化反应无法进行，竞争性抑 制干扰呼吸链电子传递，使能量合成制干扰呼吸链电子传递，使能量合成 减少引起细胞衰竭；减少引起细胞衰竭； 自由基对组织的损伤自由基对组织的损伤：百草枯接受电：百草枯接受电 子后，经微粒体还原型辅酶子后，经微粒体还原型辅酶、细胞、细胞 色素色素C C、还原酶等催化下产生有毒的、还原酶等催化下产生有毒的H H ：OO：、：、OfOf及及OHOH一等自由基，造成多一等自由基，造成多 种组织损害，早期引起肺水肿，晚期种组织损害，早期引起肺水肿，晚期 为肺泡损伤和肺间质纤维化等病变，为肺泡损伤和肺间质纤维化等病变， 导致严重的难治性低氧血症。导致严重的
13、难治性低氧血症。2 2直接损伤DNA：造成DNA的断裂； 引起基因的异常表达或启动细胞凋亡引起基因的异常表达或启动细胞凋亡 途径途径 对神经系统的损伤：其通过血脑屏障 ，使神经元easpase23酶活性增高，诱 导大脑皮层神经元与黑质多巴胺能神经 元的凋亡，并使多巴胺受体磷酸化抑制 ，产生帕金森症状。 炎性细胞 已证实PQ肺损伤所致的炎 性反应特征表现为肺内皮和上皮细胞膜 受损，血管通透性增加，膜脂质氧化物 和多形核白细胞浸润(PMN)，并随服毒 量增大，PMN浸润加重闭。PQ中毒早期 特征为炎性细胞在肺泡表面聚集，并释 放氧自由基，在PQ急性肺损伤的发生有 重要作用。百草枯中毒机制和病理生理
14、改变病理表现病理表现本病所特有的特征肺脏充血、水肿、出血、重量增加胸膜面、隔面肉眼可见的暗红色淤斑为组织学 变化组织学变化弥漫性毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损害以中性白细胞为主的炎症细胞浸润肺泡壁水肿，形成广泛的肺泡炎病变肺泡上皮变性脱落、坏死肺泡腔内出血，继而纤维素渗出同时肺泡透明膜生成2424小时小时人摄入百草枯人摄入百草枯 2424小时后小时后肺泡腔内渗出液开始机化纤维细胞肥大分泌纤细的胶原纤维，形成较稀疏的纤维 组织可见肺泡内纤维化图像 肝脏淤血，呈槟榔肝改变，肝细胞浊肿有空泡变性和灶性坏死 心肌细胞浊肿各部位有散在肌溶性坏死灶 肾近曲小管浊肿有灶性坏死和再生6 6天后天后百草枯中毒
15、机制和病理生理改变人摄入百草枯人摄入百草枯 6 6天后天后病理表现病理表现口服百草枯后可出现口腔、舌咽、食管黏膜糜烂或溃疡，可伴有发热、恶心、呕吐、腹痛、呼 吸困难、肝功能损害和消化道出血。 口服百草枯40mgkg，很快发生早期包括循环衰竭的多脏器功能衰竭以及晚期的肺纤维化 而引起的呼吸衰竭。百草枯中毒临床特征及预后口服量与预后百草枯的理化性质及代谢 急性百草枯中毒急性百草枯中毒临床表现临床表现全身中毒表现全身中毒表现无论何种途径，吸收无论何种途径，吸收 均可引起中毒均可引起中毒 其全身中毒症状均相其全身中毒症状均相 似似 但职业接触者但职业接触者 经皮肤或呼吸道吸收经皮肤或呼吸道吸收 中毒时一般中毒较轻中毒时一般中毒较轻 且不易引起肺部且不易引起肺部 损害损害病人呼吸窘迫心率快血氧饱和度低病人呼吸窘迫心率快血氧饱和度低女女 2727岁口服百草枯岁口服百草枯60ml60ml死亡死亡百草枯中毒临床特征及预后百草枯中毒百草枯中毒临床表现临床表现局部刺激腐蚀作用局部刺激腐蚀作用 皮肤接触后可引起皮肤接触后可引起接触性皮炎接触性皮炎 可出现红斑、水疱或溃疡可出现红斑、水疱或溃疡 眼接触后可引起结膜及角膜灼伤眼接触后可引起结膜及角膜灼伤 呼吸道吸入后可引起鼻出血等呼吸道吸入后可引起鼻出血等 口服后可有剧烈呕吐口服后可有剧烈呕吐, ,口腔及咽口腔及咽 部烧灼感部烧灼感 并可有口腔
