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1、胰岛素胰岛素在糖尿病治疗中的地位在糖尿病治疗中的地位胰岛素优化治疗胰岛素优化治疗山西医学科学院山西医学科学院 山西大医院山西大医院内分泌科内分泌科 郗光霞郗光霞 n n血糖达标的意义及现状血糖达标的意义及现状n n胰岛素治疗理念胰岛素治疗理念n n胰岛素治疗方法的优化胰岛素治疗方法的优化n n优泌乐临床研究资料优泌乐临床研究资料内 容严格血糖控制的意义糖尿病治疗的二个里程碑：DCCT/EDIC（2005年完成）UKPDS （1997年完成） DCCTDCCT：强化血糖控制，显著降低糖尿：强化血糖控制，显著降低糖尿 病慢性并发症的危险性病慢性并发症的危险性视网膜病变的发病 76%视网膜病变的恶化
2、 54%蛋白尿 54%神经病变 60%The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The New England Journal of Medicine 1993:329:977-986. 美国DCCT对1441例1型DM 6.5年研究，INS强化治疗组EDIC糖尿病干预治疗及并发症的流行病学 DCCT 结束时，决定对病人进行随访 97%患者参与了EDIC的观察 不再分强化治疗及常规治疗 皆鼓励作强化治疗 目的：了解大血管病变及微血管病变发展规律 时间：19942005年视网膜病变的进展：DCCT-EDICDCCT/E
3、DIC Research Group. JAMA. 2002;287:2563-2569No. Evaluated Conventional169 203 220 581 158 192 200 Intensive 191 222 197 596 170 218 180DCCT End of randomized treatmentEDIC Year 1EDIC Year 76%8%10%12%A1CRetinopathy progression (incidence)IntensiveConventionalP 8.0% 并有高血糖症状, 应开始胰岛素治疗; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖过渡
4、波动, 则无论HbA1c 多少均应开始胰岛素治疗 nHbA1c 10%则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性; 胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止 未经治疗的初诊2型糖尿病：总结已经治疗的2型糖尿病t使用最大剂量联合口服药物治疗 (oral-oral, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，则加用胰岛素治疗tHbA1c 8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗已经治疗的2型糖尿病ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.n n血糖达标的意义及现状血
5、糖达标的意义及现状n n胰岛素治疗的理念胰岛素治疗的理念n n胰岛素治疗方法的优化胰岛素治疗方法的优化n n优泌乐临床研究资料优泌乐临床研究资料内 容常用胰岛素起始治疗方法每日一次中效胰岛素或长效胰岛素类似物长效胰岛素（类似物）+1 次短效胰岛素（ 类似物）（最大一餐前）长效胰岛素（类似物）+2 次短效胰岛素（ 类似物）（早餐及晚餐前） 每日一次预混胰岛素（类似物）（最大一餐前）每日二次预混胰岛素（类似物）（早餐及晚餐前）ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007. AACE Clinic
6、al Practice Guideline Endocrine Practice 13(Suppl 1), May/June 2007胰岛素治疗方案的选择每日一次： 联合(辅助)治疗极度肥胖患者、口服药失效者 胰岛素用量双体 - 六聚体人胰岛素2条B链2029位氨 基酸间相互作用形成双体, 在中性溶液中及锌离子存在 条件下，3个二聚体形成六 聚体151020253015 101521Human InsulinHuman InsulinA A B BSSSSSSProLysInsulin aspart (Novolog)Aspartate at position B28 instead of p
7、rolineInsulin lispro (Humalog)Positions of proline and lysine reversed at B28 and B2915CysCysCysCysCysCysInsulin glulisine (Apidra)Replacements of Asparagine with Lysine at B 3 and of Lysine with Glutamic acid at B293超短效胰岛素类似物的分子结构N=137 pts with T2DM, A1C 12%, age 18, 24-week crossover studyNiskanen
8、 L, et al. Clin Ther 2004;26(4): 531-540NovoMix 30mean Humalog Mix25 MeanPA1C % 8.15 8.010.0820.422 0.524 0.168 0.746 0.824 0.186 0.291BG mmol/LPre-Breakfast90 min. Post-BreakfastPre-Lunch90 min. Post-LunchPre-Dinner90 min. Post-DinnerBedtime7.6 9.5 6.5 9.7 8.7 9.6 8.67.5 9.7 6.8 9.8 8.6 10.0 8.9Pts
9、 were on non-analog insulins at baseline, but not oral hypoglycemic agents. Overall a mean reduction in A1C of 0.5% from baseline to the end of the 2nd treatment period was found.不同胰岛素类似物生物学效应相等胰岛素类似物的受体结合力、代谢及促有 丝分裂作用比较 1116 1 2718 - 46Insulin detemir783 13641 5160 386 3Insulin glargine58 2281 9101
10、 292 6Insulin aspart66 10 156 1682 384 6Insulin lispro975 173587 50207 14205 20B10 Asp100100100100Human insulinMitogenic potency (Saos/B10 cells)IGF-I receptor affinityMetabolic potencyInsulin receptor affinityKurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999Insulin analogue有利作用 降低空腹及餐后高血糖 减少肝葡萄糖输出量，减轻肝糖原异生及肝
11、糖原分解 改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌反应 改善外周组织胰岛素的敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化 不利作用 增加体重（主要脂肪），增进食欲、饥饿 水钠潴留 低血糖2型糖尿病用胰岛素治疗有利及不利作用n n血糖达标的意义及现状血糖达标的意义及现状n n胰岛素治疗的理念胰岛素治疗的理念n n胰岛素治疗方法的优化胰岛素治疗方法的优化n n优泌乐临床研究资料优泌乐临床研究资料内 容B28 PR OB29 LYSSSS SSSA-chainB-chain112130B28位赖氨酸，B29位脯氨酸B29 PR OB28 LYS优泌乐分子结构常规人胰岛素赖
12、脯胰岛素赖脯胰岛素分子构造Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联胰岛素的分解和吸收Regular Human Insulin10-3 M10-3 M10-5 M10-8 MFormulationCapillary membrane Humalog/Novolog/Apidra10-3 M10-3 M10-3 MFormulationTransientPeak time 1
13、hrPeak time 2-4 hrCiszak E et al. Structure 1995;3:615-622.*当在口服葡萄糖负荷之前快速注射优泌乐 ，可在30分钟内提高血浆胰岛素水平。600500400300200100-4004080120160200240280320血浆胰岛素 (pmol/L)时间（分钟）n=8 优泌林 R优泌乐*p0.05Data derived from Bruttomesso D et al. Diabetes 1999;48:99-105.优泌乐 能使2型糖尿病患者 更快速恢复至早期胰岛素峰值151050-5-10 -400408012016020024
14、0280320* *内源性葡萄糖出现率 (mmol/kg/min)优泌林 R优泌乐*p0.05时间（分钟）肝脏葡萄糖的产生是葡萄糖的主要来源之一，而且 极可能导致糖尿病患者的餐后高血糖的发生n=8 例2型 糖尿病患者Data derived from Bruttomesso D et al. Diabetes 1999;48:99-105.口服50克葡萄糖后，优泌乐能抑制 内源性葡萄糖的生成优泌乐显著降低CSII 餐后血糖Zinman B et al. Diabetes 1997;46:440-443.Regular human insulinHumalog1211109876Blood Gl
15、ucose (mmol/L)BreakfastLunchSupperBedtime2 a.m.* P0.05优泌乐持续降低 CSII 糖化血红蛋白BaselineRegular human insulinHumalogHbA1c (%)6.57.07.58.08.5ABCP=0.047P=0.004P0.02C. Renner R et al. Diabetes Care 1999;22:784-788.D. Raskin P et al. Journal of Diabetes 15:295-300.A. Johansson UB et al. Diabetes Metab 2000;26:192-196. B. Zinman B
