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1、第三章 烃化反应 8学时学习目标n理解通过O-烃化反应制备混合醚的各种方法；n掌握卤代烃为烃化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条 件的确定等方法，以及环氧乙烷类烃化剂在烃化反应中的应用 。n理解伯、仲、叔胺的制备方法；掌握Gabriel反应、Delepine反 应的原理、过程、特点及适用范围；了解选择性烃化的思路与 基本方法。n掌握F-C烃化反应的反应规律及影响因素，活性亚甲基化合物C- 烃化的反应条件、影响因素及在药物合成中的应用；理解芳烃 氯甲基化、炔烃烃化的原理、方法及应用。n理解相转移催化反应的原理；了解常用的相转移催化剂及其特 点，采用相转移催化技术的优点以及相转移催化技术在科研
2、与 生产中的应用与发展。1概念用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团或 碳架上的氢原子，均称为烃化反应n引入的烃基包括n饱和的、不饱和的烃基n脂肪的、芳香的烃基n含有各种取代基的烃基n举例2.常用烃化剂及应用常用烃化剂：n卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类，n醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等 应用：n永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物 （如醚类、胺类）或构建分子骨架；n充当保护基:即保护性烃化。第一节 氧原子上的烃化反 应一、卤代烃为烃化剂 Williamson合成 n定义醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代 烃反应生成醚的反应称为Williamson合成 n合成过
3、程1醇或酚的影响 n醇 醇的酸性较弱n活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；n活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。 例如1醇或酚的影响 n酚 酚酸性比醇强n在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚。n操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾）做去 酸剂。 例：2卤代烃的影响 n卤代烃的活性 n烃基相同时：RFRClRBrRI；n卤原子相同时：随烃基分子量的增大，活性逐渐降低。n 卤代烃的选择 n一般不用叔卤烷n卤原子相同时伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之n氯苄和溴苄易于进行烃化反应n制备芳基-脂肪混合醚 一般用酚类与脂肪族的卤代烃反应3碱和溶剂 n醇的O-烃化 n
4、碱 氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。n溶剂 极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等n酚的氧烃化 n常用的碱 氢氧化钠等强碱、碳酸钠（钾）等弱碱n反应溶剂 水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等二、酯类为烃化剂1芳磺酸酯烃化剂 n制备n应用 常用于引入分子量较大的烃基，或用于难以烃化的羟基2硫酸酯 特点与应用:n常用的甲基化及已基化试剂 n其沸点比相应的卤代烃高 n活性大 n毒性大n作为甲基化试剂广泛应用三 环氧乙烷类为烃化剂1.反应条件n酸催化 单分子亲核取代n碱催化 双分子亲核取代2副反应及其利 用n副反应 易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物n副反应的避免办法 使用大大过量的醇n副反应的应用 制
5、备相应的聚醚类产物。（m、n、p均约为 20）四 其他烃化剂n烯烃为烃化剂n重氮甲烷烃化剂 n酚羟基、羧羟基甲基化n多元酚的选择性烃化五、螯合酚及多元酚的选择性烃 化1酚的螯合及其对烃化的影响n螯合酚n螯合酚的烃化 2多元酚的选择性烃化n多元酚的烃化 n选择性烃化第二节 氮原子上的烃化反 应一、卤代烃为烃化剂 1伯胺的制备nNH3与卤代烃反应(不常用)nGabriel合成nDelepine反应n新方法Gabriel合成n反应式n特点n酸性水解一般需要剧烈条件 n用水合肼水解效果好n卤代烃范围广Delepine反应n反应式(反应分两步进行)n优点 原料价廉易得n缺点 n应用范围不如Gabriel
6、合成广泛n要求使用的卤代烃有较高的活性2.仲胺的制备n利用反应物的活性及位阻n利用阻断基 3.叔胺的制备n卤代烃与仲胺反应 是制备叔胺常用的方法 4联芳胺的制备nUllmann反应 二、酯类为烃化剂1硫酸酯为烃化剂2芳磺酸酯及其他酯类烃化剂三、环氧乙烷类烃化剂n伯胺与环氧乙烷反应是制备烃基双-（-羟乙基）胺的主要方法 。常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。四、醛、酮为烃化剂还原烃化反应 n定义 醛或酮在还原剂存在下，与氨及伯、仲胺反应，在 氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。n反应过程1还原剂nRaneyNin金属钠（或钠汞齐）加乙醇n锌粉n金属复氢化物n甲酸等。2反应特点及规律n制备伯胺
7、 n五碳以上的脂肪醛与过量的氨，在RaneyNi催化剂存在下氢化还 原，主要得伯胺n苯甲醛与等摩尔氨在此条件下主要得苄胺n制备仲胺 芳香醛与NH3的摩尔比为2：1时，以RaneyN催化加 氢，烃化产物主要为仲胺。n制备叔胺 仲胺的位阻较大，用甲醛制得叔胺的收率才高。3反应溶剂及其他n常用醇类作溶剂 反应条件温和n反应的优点 没有季铵盐生成n反应的缺点 使用氢气，易燃、易爆，且需加压，需 加强安全操作 第三节 碳原子上的烃化反 应一、芳烃的C-烃化: Friedel-Crafts反应n反应机理（略）n主要影响因素n应用及操作方法n需注意的问题主要影响因素n烃化试剂n芳香族化合物的结构 n催化剂
8、常用的Lewis酸的活性顺序：常用的质子酸的活性顺序: 催化剂的用量 一般为烃化试剂用量的1/10（摩尔比。n溶剂 芳烃本身为液体时，可以过量使用 当芳烃为固体时，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶剂F-C烃化反应的应用及操作方法n应用n操作 n反应前 n当反应激烈放热时 n烃化试剂全部加完后n反应毕 4应用F-C烃化反应需注意的问 题n烃基的异构化n烃基的定位 与反应条件有关n较温和的条件 取代基进入的位置遵循亲电取代 反应的规律；n激烈的反应条件 常得到较多非规律的产物。二、芳烃的氯甲基化：Blanc 反应 n定义 芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2（或AlCl3、SnCl4 ） 或质子酸
9、（H2SO4、H3PO4、HOAc）等缩合剂存在下， 可以在芳环上引入氯甲基（CH2Cl），此反应又称为Blanc反应。n过程1芳烃结构 n若环上存在有给电子基团，反应容易进行。n若芳环上存在有吸电子基团时，将阻碍氯甲 基化反应的进行。例如，硝基苯进行氯甲基 化时，收率很低。n芳酮一般不发生氯甲基化反应，但有给电子 基存在时可使芳环活化，而能进行氯甲基化 反应。2.氯甲基化试剂 n甲醛缩二甲醇n甲醛缩二乙醇n甲醛或多聚甲醛n氯甲醚n二氯甲醚等 3.应用 n在构建碳架及官能团的转化中有非常重要的意义三、羰基化合物的位C- 烃化n活性亚甲基化合物在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取代基时
10、， 常 被称为活性亚甲基化合物，其烃化反应的活性较高，这类反应很 有应用价值。 n常见的活性亚甲基化合物 -二酮、-羰基酸酯等1反应机理n活性亚甲基的C-烃化反应属于SN2机理2主要影响因素n催化剂n溶剂 n烃化试剂及被烃化物的结构n引入烃基的次序3应用 n制备某些结构的酮、长链羧酸及其衍生物n在活性亚甲基上引入侧 n利用二卤烷与活性亚甲基化合物的反应，制备环状化合物。 四、炔烃的碳烃化n乙炔及其他末端炔（RCCH）由于它们分子中有两个或一 个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如 氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基 化合物反应生成炔烃衍生物。 n操作中，乙炔
11、钠在液氨中第一次烃化得1-炔后，不必分离，再 加入悬浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃化相同或 不同的卤代烃（或羰基化合物），即可得很好收率的相应的炔 。1烃化剂n金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行， 而卤代烃的结构对反应有一定的影响。n卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大n芳卤化物不能用来烃化炔离子2应用n利用本反应可以增长碳链n利用格氏试剂与金属锂也可以对炔烃进行烃 化，可参见第十章有关内容。 第四节 相转移催化技术在药 物合成中的应用n节约溶剂n用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠 、氢化钠及金属钠等n反应快而条件温和，后处理较容易n提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率 等一
12、、相转移催化反应的原 理 n季铵盐（R4N+X）或季磷盐（R4P+X）被称 为相转移催化剂（phase transfer catalyst， 简称PTC）。n作用：使一种反应物由一相转移到另一相中 ，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不 溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应 。二、相转移催化剂 1相转移催化剂的要求n具备形成离子对的条件，即结构中含有的阳 离子部分便于与阴离子形成有机离子对，或 者能与反应物形成复合离子。n有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲 有机溶剂的能力。 nR的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 n稳定并便于回收 2常用的相转移催化剂(1)翁盐类催化剂英文缩写名催化剂
13、英文缩写名(CH3)4NBr (C3H7)4NBr (C4H9)4NBr (C4H9)4NI (C4H9)4NCl (C2H5)3C6H5CH2NCl (C2H5)3C6H5CH2NBr (C4H9)4NHSO4TMAB TPAB TBAB TBAI TBAC TEBAC TEBAB TBAHS(C8H17)3NCH3Cl C6H13N(C2H5)3Br C8H17N(C2H5)3Br C10H21N(C2H5)3Br C12H25N(C2H5)3Br C16H33N(C2H5)3Br C16H33N(CH3)3Br (C8H17)3NCH3BrTOMAC HTEAB OTEAB DTEAB
14、LTEAB CTEAB CTMAB TOMAC（2）冠醚类 也称非离子型相转移催化 剂，它具有特殊的复合性能（3）非环多醚类 n聚乙二醇脂肪醚n聚乙二醇烷基苯醚n折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径 的金属离子复合 n“三相催化”是新的合成技术,优点：固相催化 剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可 回收套用，分离纯化简便等。三、主要影响因素1溶剂的选择 2催化剂的选择 季铵盐上烷基的大小与催化效果影响很大 3 催化剂用量 一般在0510%之间 4其他因素 n搅拌 加水量等三、相转移催化技术在烃化 反应中的应用1C-烃化反应 一般在强碱催化下的无水操作，采用相转 移催化剂优点：n提高收率，简化工艺操作，安全生产 n增大反应物的反应活性 n提高反应的选择性 n提高原料转化率2O-烃化反应nPTC法可用NaOH水溶液在季铵盐为催 化剂的条件下进行n也被用来制备多种酚醚3N-烃化反应nN-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物n应用于二氯卡宾，实验八
